通用名称: 磷酸奥司他韦颗粒
英文名称: Oseltamivir Phosphate Granules
商品名称: 可威
【成份】
本品主要成份为磷酸奥司他韦。
化学名称：(3R，4R，5 S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。
化学结构式：
分子式：C16H28N2O4·H3PO4
分子量：410.4
【适应症】
用于成人和 1 岁及 1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。
用于成人和 13 岁及 13 岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。
【用法用量】
本品用温开水完全溶解后口服。
磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人,进食同时服药可提高药物的耐受性。
流感的治疗
在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为 36 小时内)就应开始治疗。
剂量指导
成人和青少年
磷酸奥司他韦在成人和 13 岁以上青少年的推荐口服剂量是每次 75 毫克,每日 2 次,共 5 天。
儿童
对 1 岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用
流感的预防
磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为 75 毫克,每日 1 次,至少 7 天。同样应在密切接触后 2 天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为 75 毫克,每日 1 次。有数据表明连用药物 6 周安全有效。服药期间一直具有预防作用。
特殊人群用药指导
肾功能不全患者
流感治疗: 对肌酐清除率大于 30 毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在 10-30 毫升/分钟的患者,推荐使用剂量减少为每次 75 毫克,每日 1 次,共 5 天。不推荐将磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于 10 毫升/分钟的患者和严重肾功能衰竭、需定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的用药剂量资料(见【药代动力学】和【注意事项】)。
流感预防
对肌酐清除率大于 30 毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在 10-30 毫升/分钟的患者推荐剂量降低为磷酸奥司他韦 75 毫克隔日 1 次或每日 30 毫克。不推荐用于终末期肾功能衰竭的患者,包括慢性定期血液透析、持续腹膜透析或肌酐清除率小于 10 毫升/分钟的患者(见【药代动力学】)。
肝功能不全患者
用于轻中度肝功能不全患者(Child-Pugh score ≤ 9)治疗和预防流感时剂量不需要调整。
【禁忌】
对本品的任何成分过敏者禁用。
【注意事项】
自磷酸奥司他韦上市后,陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告,大部分报告来自日本,主要是儿科患者,但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间,应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。
尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。
奥司他韦对 1 岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。
奥司他韦对 13 岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定。
在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。
在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。
在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。
磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。
对肌酐清除率在 10-30 毫升/分钟的患者,用于治疗和预防的推荐剂量应做调整。磷酸奥司他韦不推荐用于肌酐清除率小于 10 毫升/分钟的患者,和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析和持续腹膜透析的患者(见【药代动力学】和【用法用量】)。
无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。
没有观察到药物对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响。但是必须考虑流感本身可能造成的影响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中,没有观察到药物具有致畸性。在 3 项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦,有 2 项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞,产程也延长。
在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中,所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。
大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的 15~20%。
对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据,所以不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。
哺乳
对哺乳期大鼠,奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断,估算人乳中每日约有 0.01 毫克奥司他韦,0.3 毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。
【临床试验】
对自然获得的流行性感冒的研究
成人流感的治疗
1997-1998 年冬季流感流行时在北半球进行了Ⅲ期临床试验，患者在出现症状的 40 小时内接受磷酸奥司他韦治疗。这些试验中，97% 患者为甲型流感，3% 为乙型流感。结果显示磷酸奥司他韦能缩短临床上流感相关的症状和体征，病程缩短 32 小时。在确诊为流感的患者中，服用磷酸奥司他韦流感患者的疾病严重程度较服用安慰剂减轻 38%。而且磷酸奥司他韦治疗能使健康年轻人发生流感并发症并且需要抗生素治疗的几率降低约 50%，这些并发症包括支气管炎、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。在这些Ⅲ期临床试验中，磷酸奥司他韦抗病毒活性的次要疗效指标也明确证实了其疗效，即能缩短排出病毒的时间和病毒滴度的曲线下面积。
一项老年人的治疗研究数据显示，磷酸奥司他韦治疗(75 毫克，每日 2 次，连用 5 天)能缩短中位疾病持续时间，与对年轻人的治疗结果相似。在另一项研究中，13 岁以上合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奥司他韦或安慰剂治疗，结果发现两组所有症状缓解的中位时间无明显差别，但磷酸奥司他韦治疗组发热的时间缩短了约 1 天，2 天和 4 天时排出病毒患者的比例也明显下降。磷酸奥司他韦的安全性在高危人群和普通人群之间无差别。
儿童流感的治疗
在流感在人群中流行时开展了一项双盲安慰剂对照的研究，共入组了 695 例 1 至 12 岁儿童(平均年龄 5.3 岁)，均有发热(体温大于 37.8 度)加上咳嗽或流涕的症状。本试验中 69% 的流感感染为甲型流感，31% 为乙型流感。症状出现后 48 小时内给予磷酸奥司他韦治疗。与安慰剂组相比，磷酸奥司他韦治疗能使病程(定义为咳嗽和鼻充血症状缓解、体温正常和恢复正常的健康和活动)缩短 35.8 小时。服用磷酸奥司他韦的儿童出现急性中耳炎的比例较安慰剂组减少 40%。对 5 岁以上儿童的亚组分析显示，与安慰剂组相比较，磷酸奥司他韦组的中耳炎发生几率下降 56%，抗生素的使用比率下降 40%。磷酸奥司他韦组儿童恢复正常的健康和活动的时间较安慰剂组提前约 2 天。
成人和青少年的流感预防
磷酸奥司他韦预防自然获得甲型和乙型流感的作用在以下 3 个Ⅲ期临床试验中得到验证。
密切接触流感患者后的短期预防
对生活在同一家庭而接触流感患者的成人和青少年(大于 13 岁)进行了磷酸奥司他韦预防流感的Ⅲ期临床试验。在生活在同一家庭的流感患者(377 例)出现症状后 2 天内，962 例流感密切接触者接受磷酸奥司他韦预防流感，每次 75 毫克，每天 1 次，共 7 天。将家庭成员中经病毒学证实为流感的密切接触人群纳入统计分析。安慰剂组接触人群中 12%(24/461)出现了临床上的流感感染，而磷酸奥司他韦组接触人群中仅 1%(2/294)出现了临床上的流感感染，即接触人群中流感的发生率下降了 92%。
流感流行时的季节性预防
在一项双盲安慰剂对照试验中，研究对象为 18-56 岁未接种流感疫苗的健康人群，结果显示磷酸奥司他韦预防(75 毫克 每天 1 次，共 42 天)的人群 1.2%(6/520)出现了临床流感感染，而安慰剂组人群 4.8%(25/519)出现了临床流感感染。本试验中人群均无流感密切接触。
另一项双盲安慰剂对照的试验在老年疗养院中进行，在试验期间 80% 的研究对象接种过流感疫苗，在 31 个参加试验的疗养院中有 9 个出现了流感感染的病例。在这些疗养院中，磷酸奥司他韦预防(75 毫克 每天 1 次，共 42 天)的老年人群 0.4%(1/276)发生了流感，而安慰剂组的老年人群 4.4%(12/272)发病。安慰剂预防组发病的 12 例中有 11 例之前接种了流感疫苗。
本试验中流感继发的支气管炎、肺炎和鼻窦炎的发生率显著下降了 86%。
这些Ⅲ期临床试验结果显示磷酸奥司他韦可明显降低病毒排出的时间，成功阻止病毒在家庭内传播。
高危人群的流感治疗
在老年人群(大于等于 65 岁)和合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奥司他韦治疗后，疾病的中位持续时间无明显缩短。但磷酸奥司他韦治疗组患者发热的时间缩短了约 1 天。
对老年流感患者，磷酸奥司他韦治疗较安慰剂能减少需抗生素治疗的下呼吸道并发症(主要是支气管炎)的发生率，分别为磷酸奥司他韦组 12%(29/250)和安慰剂组 19%(52/268)(p = 0.0156)。
对合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治疗的下呼吸道并发症的发生率分别为磷酸奥司他韦组 14%(16/118)和安慰剂组 17%(22/133)，组间无统计学差异(p = 0.5976)。
病毒神经氨酸酶敏感性的降低。
在自然获得性流感的临床试验中，0.34%(4/1177)的成人和青少年及 4.5%(17/374)的 1-12 岁儿童中出现一过性甲型流感病毒的神经氨酸酶对奥司他韦羧酸盐的敏感性下降。在细胞培养和临床试验中均未发现乙型流感病毒的神经氨酸酶对奥司他韦羧酸盐的敏感性下降。体外实验发现扎那米韦耐药的流感突变株和奥司他韦耐药的流感突变株有交叉耐药。临床中未发现足够的证据证实有奥司他韦耐药或交叉耐药。
目前的流感预防的临床试验中，包括流感接触后预防(7 天)和季节性预防(42 天)，无证据显示应用奥司他韦会引起相关的耐药病毒株出现。
乙型流感的治疗
总体上 15% 的流感患者是乙型流感病毒感染，在各个试验中所占的比例为 1-33%。各个试验中乙型流感患者的中位疾病持续时间在各治疗组之间无显著差别。把所有试验中的乙型流感患者 504 例汇总分析，与安慰剂组相比，奥司他韦可以使所有症状的持续时间缩短 0.7 天(95% 可信区间为 0.1-1.6 天，p = 0.022)，使发热、咳嗽和流涕的持续时间缩短 1 天(95% 可信区间为 0.4-1.7 天，p＜0.001)。
【药理作用】
磷酸奥/司他韦是其活性代谢产物的药物前体,其活`性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶,其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。
磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型^流感病毒的神经氨酸酶活性。
在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长,在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。
本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放,从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。
对自然获得的和实验室性流行性感冒进行的研究显示:应用磷酸奥司他韦并没有影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应并没有受磷酸奥司他韦治疗的影响。
【药代动力学】
吸收
口/服给药后,磷酸奥司他韦在胃肠道被迅速吸`收,经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)。
至少 75% 的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物,少于 5% 的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例,并且不受进食影响(见【用法用量】)。
分布
人^体内活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)的平均分布容积(Vss)约为 23 升。
对白鼬,大鼠和兔的研究显示,药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示,口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均可达到抗病毒的有效浓度水平。
活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计(约为 3%)。
代谢
磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素 P450 同工酶的底物或抑制剂,所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。
清除
吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除(>90%)。活性代谢产物不再被进一步代谢,而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后,血浆浓度下降半衰期为 6~10 小时。超过 99% 的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率(18.8 升/小时)超过肾小球滤过率(7.5 升/小时),表明除了肾小球滤过外,还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于 20% 的剂量由粪便排出。
特殊人群药代动力学:
肾功能不全患者
流感治疗:对不同程度的肾功能不全患者给予 100 毫克磷酸奥司他韦,每日 2 次,服用 5 天,结果显示活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)的暴露剂量与肾功能的降低程度成反比。
对肌酐清除率大于 30 毫升/分钟的患者无需调整剂量,对肌酐清除率在 10-30 毫升/分钟的患者推荐剂量降低为 75 毫克磷酸奥司他韦,每日 1 次,服用 5 天。
不推荐将磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于 10 毫升/分钟的患者和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者(见【用法用量】)。
流感预防:对肌酐清除率在 10-30 毫升/分钟的患者推荐剂量降低为 75 毫克磷酸奥司他韦,隔日服药 1 次或每日 30 毫克。不推荐用于终末期肾功能衰竭患者,包括长期血液透析、持续腹膜透析或肌酐清除率小于 10 毫升/分钟的患者(见【注意事项】和【用法用量】特殊剂量指导)。
肝功能不全患者
体外研究表明,肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低(见【用法用量】)。
老年人
给予相同剂量的磷酸奥司他韦,老年人(年龄在 65-78 岁之间)的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高 25~35%,而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性,老年人不必调整剂量(见【用法用量】)。
儿童
在 5-16 岁和 3-12 岁的儿童中进行了小样本单剂量奥司他韦的药代动力学研究,结果表明年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)的清除均较成人快,所以按体重计算,相同的剂量下儿童的利用度低。
儿童 2 毫克/千克的剂量与成人 75 毫克胶囊(约 1 毫克/千克)剂量的利用度相当。12 岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。
无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。
【是否OTC】
否
