通用名称: 恩格列净片
英文名称: Empagliflozin Tablets
商品名称: 恩格列净片
【成份】
本品活性成份为恩格列净。
化学名称：(1 S)-1, 5-无水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3 S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]- D-葡糖醇。
化学结构式：
分子式：C23H27ClO7
分子量：450.9
【适应症】
本品适用于治疗2 型糖尿病。
<u>单药治疗</u>
本品配合饮食控制和运动，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
<u>与盐酸二甲双胍联合使用</u>
当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
<u>与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用</u>
当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
<u>用药限制</u>
本品不建议用于1 型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。
【用法用量】
推荐剂量
本品的推荐剂量是早晨 10 mg，每日一次，空腹或进食后给药。在耐受本品的患者中，剂量可以增加至 25 mg。
在血容量不足的患者中，建议开始使用本品前对血容量不足进行纠正（参见【注意事项】）。
肾损害患者
开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。
eGFR 低于 45 mL/min/1.73 m2的患者不应使用本品。
eGFR 高于或等于 45 mL/min/1.73 m2的患者不需要调整剂量。
如果 eGFR 持续低于 45 mL/min/1.73 m2，应停用本品（参见【注意事项】）。
肝损害患者
肝损害患者不需要调整剂量。重度肝损害患者的恩格列净暴露增加。重度肝损害患者的治疗经验有限，所以，不建议该部分人群使用。
【禁忌】
对本品的活性成分或任何辅料有严重超敏反应病史
重度肾损害、终末期肾脏病或透析
【注意事项】
低血压
本品可引起血容量下降。使用本品后可能发生症状性低血压（参见【不良反应】）, 尤其是肾损害患者、老年人、收缩压较低的患者和接受利尿剂的患者。开始使用本品前, 应评估血容量下降情况, 如有血容量下降，应纠正容量状态。开始治疗后，应监测低血压的体征和症状，如遇预期可发生血容量下降的临床情况，应增加监测。
酮症酸中毒
在接受钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT2）抑制剂（包括恩格列净）的 1 型和 2 型糖尿病患者的上市后监测中曾报告酮症酸中毒，这是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病。服用本品的患者中已有报告酮症酸中毒致死性病例。本品不适用于治疗 1 型糖尿病患者。
接受本品治疗的患者，如出现与重度代谢性酸中毒一致的体征和症状，无论血糖水平如何，均应评估酮症酸中毒情况。因为即使血糖水平低于 250 mg/dL，本品相关酮症酸中毒也可能存在。如果怀疑是酮症酸中毒，应停用本品，对患者进行评价，并应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、输液和糖类置换。
在许多上市后报告中，尤其是 1 型糖尿病患者中，可能无法及时发现酮症酸中毒，并可能延迟治疗，因为其血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒通常预期的血糖水平（通常低于 250 mg/dL）。疾病呈现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，确认了酮症酸中毒的易感因素，如胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术而减少热量摄入、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（如，1 型糖尿病、胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒。
开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰岛素因任何原因而分泌不足、热量限制和酗酒。在接受本品治疗的患者中，如发生已知易感酮症酸中毒的临床情况（如，因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒情况，并暂时停用本品。
急性肾损伤及肾功能损害
本品可引起血容量下降，并可能引起肾功能损害（参见【不良反应】）。SGLT2 抑制剂（包括恩格列净）上市后报告过患者发生急性肾损伤，有些需要住院及透析；有些报告为 65 岁以下的患者。
在开始使用本品之前，须考虑可能使患者容易出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及伴随用药（利尿剂、ACE 抑制剂、ARB、NSAID）。若经口摄入减少（例如急性疾病或禁食）或存在体液丢失（例如胃肠道疾病或高温暴晒），须考虑暂时停用本品；监测患者是否出现急性肾损伤的症状和体征。如果出现急性肾损伤，则马上停用本品，并开始治疗。
本品可增加血清肌酐，并降低 eGFR。低血容量患者可能更容易出现这些改变。在开始使用本品后，可能出现肾功能异常（参见【不良反应】）。开始使用本品前应评价肾功能，之后应定期监测。建议对 eGFR 小于 60 mL/min/1.73 m2的患者进行更频繁的肾功能监测。eGFR 持续小于 45 mL/min/1.73 m2时，不建议使用本品，eGFR 小于 30 mL/min/1.73 m2的患者禁用本品（参见【用法用量】，【禁忌】）。
尿脓毒症和肾盂肾炎
SGLT2 抑制剂（包括恩格列净）上市后监测中已经有报告患者发生严重尿路感染，包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾盂肾炎。SGLT2 抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，应评价患者尿路感染的体征和症状，及时给予治疗（参见【不良反应】）。
联合胰岛素和胰岛素促泌剂相关低血糖
已知胰岛素和胰岛素促泌剂可导致低血糖。当本品与胰岛素促泌剂（如，磺脲类药物）或胰岛素联合使用时，低血糖风险增加（参见【不良反应】）。因此，当与本品联合使用时，可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。
会阴部坏死性筋膜炎（Fournier’s 坏疽）
在服用 SGLT2 抑制剂（包括恩格列净）治疗的糖尿病患者的上市后监测中，有报告会阴部坏死性筋膜炎（也称为 Fournier’坏疽）的病例。这是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预。女性和男性中均有报告。严重后果包括可导致住院治疗、多次手术和死亡。
接受本品治疗的患者，如出现伴随着发热或不适的生殖器或会阴部的疼痛或压痛、红斑、肿胀，应进行坏死性筋膜炎评估。如果怀疑为坏死性筋膜炎，应立即使用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创。同时停止服用本品，密切监测血糖水平，并采用适当的替代疗法控制血糖。
生殖器真菌感染
本品可增加生殖器真菌感染风险（参见【不良反应】）。有慢性或复发性生殖器真菌感染病史的患者更可能发生生殖器真菌感染。根据需要进行监测和治疗。
超敏反应
本品上市后有患者服用恩格列净发生严重超敏反应的报告（如血管性水肿）。如发生超敏反应，应停止服用本品，按照标准医疗方案积极采取措施，并应密切观察直至症状消失。恩格列净禁止用于对本品的活性成分或任何辅料有严重超敏反应病史的患者（参见【禁忌】）。
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高
本品治疗可发生 LDL-C 升高（参见【不良反应】）。根据需要进行监测和治疗。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期
根据动物数据显示存在肾脏不良反应，不建议在妊娠中期及晚期使用本品。
妊娠妇女使用本品的数据有限，不足以确定与药物相关的重大出生缺陷及流产风险。妊娠期糖尿病控制不佳会对母亲及胎儿造成风险。
在 HbA1c >7% 的孕前糖尿病女性患者中，估计重大出生缺陷背景风险为 6-10%，在 HbA1c >10% 的女性中高达 20-25%。适用人群的估计流产背景风险未知。在美国普通人群中，临床认识到的妊娠中估计重大出生缺陷及流产背景风险分别约为 2-4% 和 15-20%。
疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险：妊娠期糖尿病控制不佳会增加母体出现糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产、死产及分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿出现重大出生缺陷、死产及巨大儿相关发病的风险。
哺乳期
没有本品是否会随人类乳汁分泌、本品对哺乳期婴儿的影响或对乳汁生成的影响的信息。恩格列净可随哺乳大鼠的乳汁分泌。由于人类肾脏成熟是在子宫内和生后前 2 年内（可能发生哺乳期暴露）完成的，因此可能对人类肾脏发育造成风险。
由于接受本品的哺乳期婴儿有可能发生严重不良反应，包括恩格列净对婴儿肾脏发育的潜在影响，因此应告知女性，不建议在哺乳期使用本品。
【毒理研究】
遗传毒性
恩格列净 Ames 试/验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠体内微核试验结果`均为阴性。
生殖毒性
恩格列净在 700 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，约为临床最大给药剂量 25 mg 的 155 倍）下未见对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育的影响。 在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，恩格列净在 300 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 48 倍和 128 倍）下未见致畸作用。恩格列净在 700 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂^量 25 mg 的 154 倍和 139 倍）下可引起母体毒性以及胎仔发育毒性，可见大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丢失增加。
在大鼠围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至离乳（哺乳第 20 天）给予恩格列净 100 mg/kg/日（按 AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 16 倍）未见母体毒性，恩格列净在 ≥ 30 mg/kg/日剂量下（按 AUC 计算，相当于临床最大给药剂量 25 mg 的约 4 倍）可导致大鼠子代体重减轻。
幼年大鼠自出生后第 21 天至第 90 天连续给予恩格列净 1、10、30 和 100 mg/kg/日，在 100 mg/kg/日剂量下（按 AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 13 倍）可见肾重量增加、肾小管和肾盂扩张，停药 13 周后未观察到上述发现。
恩格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁中药物浓度约为母体血浆药物浓度 5 倍。
致癌性
在小鼠 2 年致癌性试验中，恩格列净在 1000 mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性小鼠分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 62 倍和 45 倍），雌性小鼠肿瘤发生率未见增加，但雄性小鼠可见肾小管腺瘤和癌。肾肿瘤的发生可能与雄性小鼠存在特殊代谢途径有关。 在大鼠 2 年致癌性试验中，恩格列净在 700 mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性大鼠分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 72 倍和 42 倍），雌性大鼠肿瘤发生率未见明显改变，雄性大鼠肠系膜血管瘤发生率显著增加。
【药理作用】
钠葡萄糖共转运体 2（SGLT-2）是/将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液`循环的主要转运蛋白。恩格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出。
【药代动力学】
吸收
恩格列净在健康/志愿者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学特`征未观察到具有临床意义的差异。口服给药后 1.5 小时达到恩格列净的血浆峰浓度。之后，血浆浓度呈双相性降低，有快速分布相和相对缓慢的终末相。稳态平均血浆 AUC 和 Cmax 分别为 1870 nmol·h/L 和 259 nmol/L（10 mg 恩格列净每日一次治疗）和 4740 nmol·h/L 和 687 nmol/L（25 mg 恩格列净每日一次治疗）。在治疗剂量范围内，恩格列净的全身暴露随剂量成比例增加。恩格列净的单次给^药和稳态药代动力学参数相似，提示药代动力学随时间推移呈线性。
与空腹状态相比，进食高脂肪和高热量餐后给予 25 mg 恩格列净导致暴露稍低，AUC 降低大约 16%，Cmax 降低大约 37%。认为观察到的食物对恩格列净药代动力学的影响没有临床意义，恩格列净可以在进食后或空腹时给予。
分布
根据群体药代动力学分析估计表观稳态分布容积为 73.8 L。健康受试者口服[14C]-恩格列净溶液后，红细胞分区大约有 36.8%，血浆蛋白结合为 86.2%。
代谢
人类血浆中没有检测到恩格列净的主要代谢物，最丰富的代谢物是三种葡糖苷酸共轭物（2-O-、3-O-和 6-O-葡糖苷酸）。各代谢物的全身暴露不到药物相关全部物质的 10%。体外研究表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷 5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶 UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8 和 UGT1A9 进行葡萄糖醛酸反应。
消除
根据群体药代动力学分析，估计恩格列净的表观终末消除半衰期为 12.4 小时，表观口服清除率为 10.6 L/小时。每日一次给药后，稳态时观察到相对于血浆 AUC，累积高达 22%，这与恩格列净的半衰期一致。健康受试者口服[14C]-恩格列净溶液后，大约 95.6% 的药物相关放射性随粪便（41.2%）或尿液（54.4%）消除。粪便中回收的绝大多数药物相关放射性为母体药物原型，随尿液排泄的大约一半药物相关放射性为母体药物原型。
特殊人群
<u>肾损害</u>
在轻度（eGFR：60 mL/min/1.73 m2至 ＜ 90 mL/min/1.73 m2）、中度（eGFR：30 mL/min/1.73 m2至 ＜ 60 mL/min/1.73 m2）和重度（eGFR：＜30 mL/min/1.73 m2）肾损害患者和肾衰竭受试者/终末期肾脏病（ESRD）患者中，与肾功能正常的受试者相比，恩格列净的 AUC 分别升高大约 18%、20%、66% 和 48%。中度肾损害和肾衰竭/ESRD 受试者与肾功能正常患者的恩格列净血浆峰水平相似。轻度和重度肾损害受试者恩格列净的血浆峰水平比肾功能正常受试者大约高 20%。群体药代动力学分析发现，恩格列净的表观口服清除率降低，同时伴随 eGFR 的降低，会导致药物暴露增加。但是，随尿液排泄的药物原型恩格列净百分比和尿糖排泄随 eGFR 降低而下降。
<u>肝损害</u>
根据 Child-Pugh 分级，轻度、中度和重度肝损害受试者中，与肝功能正常的受试者相比，恩格列净的 AUC 分别增加大约 23%、47% 和 75%，Cmax 分别增加大约 4%、23% 和 48%。
<u>年龄、体重指数、性别和人种的影响</u>
根据群体 PK 分析，年龄、体重指数（BMI）、性别和人种（亚洲人与主要白人）对恩格列净的药代动力学没有临床显著影响。
<u>儿童</u>
目前尚未通过研究来分析恩格列净在儿科患者中的药代动力学特征。
药物相互作用 <u>药物相互作用的体外评估</u>
恩格列净不会抑制、灭活或诱导 CYP450 同工型。体外数据表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷 5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 进行葡萄糖醛酸反应。恩格列净不会抑制 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7。因此，预计恩格列净不会对同时给予的主要 CYP450 同工型或 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 底物产生影响。目前尚未评价 UGT 诱导（如，通过利福平或任何其他 UGT 酶诱导物进行诱导）对恩格列净暴露的影响。
恩格列净是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物，但在治疗剂量下不会抑制这些外排转运体。基于体外研究，认为恩格列净不太可能与 P-gp 底物药物发生相互作用。恩格列净是人摄取性转运蛋白 OAT3、OATP1B1 和 OATP1B3 底物，但不是 OAT1 和 OCT2 底物。在具有临床意义的血浆浓度下，恩格列净不会抑制这些人摄取性转运蛋白中的任何一种，预计恩格列净不会对同时给予的上述摄取性转运蛋白底物产生效应。
<u>药物相互作用的体内评估</u>
根据所述的药代动力学研究结果，当本品与常用处方药品联合给药时，不建议调整剂量。在健康志愿者中（无论是否与二甲双胍、格列美脲等糖尿病药物，及华法林、维拉帕米、雷米普利、辛伐他汀联合给药）和在 2 型糖尿病患者中（无论是否与氢氯噻嗪和托塞米联合给药），恩格列净的药代动力学相似（见图 1）。与吉非罗齐、利福平或丙磺舒联合给药后观察到恩格列净的整体暴露（AUC）增加，但没有临床意义。
在肾功能正常的受试者中，恩格列净与丙磺舒联合给药导致随尿液排泄的恩格列净百分比降低 30%，对 24 小时尿糖排泄没有影响。该观察结果对肾损害患者的意义尚不清楚。
图 1 各种药物对恩格列净药代动力学的影响，显示为 AUC 和 Cmax 几何平均比值的 90% 置信区间[参比线表示 100%（80%-125%）]
几何平均比值（90% 置信区间）
a恩格列净，50 mg，每日一次；
b恩格列净，25 mg，单次给药；
c恩格列净，25 mg，每日一次；
d恩格列净，10 mg，单次给药
健康志愿者中，恩格列净与二甲双胍、格列美脲、华法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、氢氯噻嗪、托塞米和口服避孕药等联合给药时，恩格列净对这些药物的药代动力学没有临床显著影响（见图 2）。
图 2 恩格列净对各种药物药代动力学的影响，显示为 AUC 和 Cmax 几何平均比值的 90% 置信区间[参比线表示 100%（80%-125%）]
a恩格列净，50 mg，每日一次； b恩格列净，25 mg，每日一次； c恩格列净，25 mg，单次给药； d作为辛伐他汀给药； e作为华法林外消旋混合物给药； f作为 Microgynon®给药； g作为雷米普利给药
【是否OTC】
否
