通用名称: 瑞舒伐他汀钙片
英文名称: Crestor （Rosuvastatin Calcium Tablets）
商品名称: 可定
【成份】
本品活性成份为瑞舒伐他汀钙。
化学名称：双-(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)
化学结构式：
分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca
分子量：1001.13
【适应症】
本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗 （如：运动治疗、减轻体重） 仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症 （Ⅱa 型，包括杂合子家族性高胆固醇血症） 或混合型血脂异常症 （Ⅱb 型） 。
本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施 （如 LDL 去除疗法） 的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
【用法用量】
在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。
口服。本品常用起始剂量为 5 mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。
对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑 10 mg 一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗 4 周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为 20 mg。
本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。
肾功能不全患者用药
轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。
肝功能损害患者用药
在 Child-Pugh 评分不高于 7 的受试者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高
在 Child-Pugh 评分 8 和 9 的受试者，观察到全身暴露量的升高。在这些患者，应考虑对肾功能的评估。没有在 Child-Pugh 评分超过 9 的患者中使用本品的经验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。
人种
已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者的用药剂量时应考虑该因素。
具有肌病易患因素患者的用药剂量
建议具有肌病易因素（见【注意事项】）患者的推荐起始剂量为 5 mg。
【禁忌】
本品禁用于：
对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。
活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过 3 倍的正常值上限(ULN)的患者。
严重的肾功能损害的患者 （肌酐清除率<30 ml/min）。
肌病患者。
同时使用环孢素的患者。
妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。
【注意事项】
1.对肾脏的作用：
在高剂量特别是 40 mg 治疗的患者中, 观察到蛋白尿（试纸法检测）, 蛋白大多数来源于肾小管, 在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。蛋白尿未被认为是急性或进展性肾病的前兆（见“不良反应”）。
2.对骨骼肌的作用：
在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道.如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于 20 mg 的患者中。依折麦布与 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用时有极罕见的横纹肌溶解症的报告。不排除药效的相互影响，这些药物合用时应慎重。
3.肌酸激酶检测
不应在剧烈运动后或存在引起 CK 升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶（CK），这样会混淆对结果的解释。若 CK 基础值明显升高（>5 × ULN），应在 5-7 天内再进行检测确认。若重复检测确认患者 CK 基础值 > 5 × ULN，则不可以开始治疗。
4.治疗前
和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，有肌病，横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重。这些因素包括：
肾功能损害
甲状腺机能减退
本人或家族史中有遗传性肌肉疾病
既往有其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的
酒精滥用
年龄 > 70 岁
可能发生血药浓度升高的情况
同时使用贝特类
对这些患者，应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系，建议给予临床监测。若患者 CK 基础值明显升高（>5 × ULN），则不应开始治疗。
5.治疗中
应要求患者马上报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是在伴有不适和发热时。应检测这些患者的肌酸激酶水平。若肌酸激酶值明显升高(>5 × ULN)或肌肉症状严重并引起整天的不适(即使肌酸激酶 ≤ 5 × ULN)，应中止治疗。若症状消除且肌酸激酶水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。
对无症状的患者定期检测肌酸激酶水平是不需要的。
罕见有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病(IMNM)(一种自身免疫性肌病)的报告。IMNM 的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高，且无论是否中止他汀类药物治疗该症状持续性存在。肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。
在临床研究中，没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现，在其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂与贝酸类衍生物(包括吉非贝齐)、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些 HMG-CoA 还原酶抑制剂同时使用，可增加肌病发生的危险。所以，不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。
不推荐瑞舒伐他汀与夫西地酸合用。在接受此种联合用药的患者中有发生横纹肌溶解(包括死亡)的报告(见【药物相互作用】)。
对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰(如败血症、低血压、大手术、外伤、严重的代谢、内分泌和电解质异常，或未经控制的癫痫)的患者，不可使用本品。
6.对肝脏的影响
同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第 3 个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限 3 倍，本品应停用或降低剂量。
对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。
7.人种
药代动力学研究显示，亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人。见【药代动力学】）
8.蛋白酶抑制剂
据观察，接受瑞舒伐他汀和不同蛋白酶抑制剂合并用药(与利托那韦合用)的受试者中，瑞舒伐他汀的全身暴露量增加。
应充分考虑接受蛋白酶抑制剂治疗的 HIV 患者使用本品的降脂获益，以及合用蛋白酶抑制剂治疗时，瑞舒伐他汀血浆浓度升高的可能性。
除非调整本品剂量，否则不建议与蛋白酶抑制剂合用。
9.乳糖不耐症
患有罕见的遗传性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不应服用本品。
10.间质性肺疾病
据报道，在一些他汀类药物治疗中出现间质性肺疾病的罕见病例，尤其是长期治疗者。出现的特征包括：呼吸困难、无痰干咳和健康总体状况衰退(乏力、体重减轻和发热)。患者发生疑似间质性肺疾病时，应中止他汀类药物治疗。
11.糖尿病
有报道显示，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制剂(包括本品)的使用与糖化血红蛋白(GlycatedhaemoglobinA1C,HbA1c)和空腹血清葡萄糖水平升高相关。应按照相关指导原则要求，对风险患者(空腹血糖：5.6～6.9 mmol/L，BMI>30 kg/m2，甘油三酯升高、高血压)进行临床和生化监测。
12. 儿科患者群体
对年龄在 10-17 岁、Tenner 分期处于第二性征成熟期的儿科患者，根据线性增长(身高)、体重、BMI(体重指数)的评估服用瑞舒伐他汀的期限限定为一年。经过 52 周的研究治疗后，对生长、体重、BMI 或性成熟方面没有影响。在儿童和儿科患者中的临床试验经验有限，瑞舒伐他汀对青春期患者的长期(大于 1 年)治疗效果尚未得知。
接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期 52 周的临床试验中，发现其肌酸激酶升高大于 10 × ULN，以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状，较之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高(见【不良反应】)。
13. 对驾驶车辆和操纵机器的影响
确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行。然而，根据药效学特性，本品不大可能影响这些能力。在驾驶车辆和操纵机器时，应考虑到治疗中可能会发生头晕。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
本品禁用于孕妇及哺乳期妇女用药。
有可能怀孕的妇女应该采取适当的避孕措施。
因为胆固醇和其它胆同醇生物合成产物对胚胎的发育很重要，来自 HMG-CoA 还原酶抑制的危险性超过了对孕妇治疗的益处。动物研究提供了有限的生殖毒性的证据。若患者在使用本品过程中怀孕，应立即中止治疗。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚无有关瑞舒伐他汀分泌入人乳的资料。
【临床试验】
瑞舒伐他汀能降低升高的 LDL-胆固醇、总胆固醇和甘油三酯，升高 HDL-胆固醇水平。它也能降低 ApoB、非 HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG，升高 ApoA-I(见表 1)。本品还能降低 LDL-C/HDL-C、总胆固醇/HDL-C、非 HDL-C/HDL-C 以及 ApoB/ApoA-I 的比值。
本品对高胆固醇血症的成年患者有效，不论这些患者是否伴有高甘油三酯血症，也不论患者的种族、性别和年龄，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高胆固醇血症患者中，本品也显示出相应的治疗效果。
根据 III 期临床研究数据的汇总，本品在治疗大多数 IIa 和 IIb 型高胆固醇血症患者(LDL-C 的平均基线值约为 4.8 mmol/L)以达到欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)指导原则的目标中有效；接受 10 mg 治疗的患者中约 80% 达到 EAS 对 LDL-C 的目标(<3 mmol/L)。
在国外一项对杂合子家族性高胆固醇血症的研究中，共 435 例患者接受瑞舒伐他汀 20～80 mg 的治疗。结果显示，在剂量递增至 40 mg(治疗 12 周)后，LDL-C 减少 53%，33% 的患者达到 EAS 对 LDL-C 的目标(<3 mmol/l)。
同时有开放性、剂量递增的研究观察了 20～40 mg 的瑞舒伐他汀对 42 例纯合子家族性高胆固醇血症患者的治疗效果。在这整个人群中，LDL-C 平均降低 22%。
在有限数量患者的临床研究中，当本品与非诺贝特合用时，对降低甘油三酯有额外的疗效；本品与烟酸合用时，对升高 HDL-C 水平有额外的疗效。
在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究(METEOR)中，984 名年龄在 45 至 70 岁、冠心病发病低危(Framingham10 年发病危险<10%)、伴有亚临床动脉粥样硬化(经检测颈动脉内膜-中层厚度 CIMT 证实)患者随机接受每日一次 40 mg 瑞舒伐他汀或安慰剂治疗两年，这些患者的平均 LDL-C 为 4.0 mmol/L(154.5 mg/dL)。
结果发现：与安慰剂相比，瑞舒伐他汀可以显著降低 12 个颈动脉节段最大 CIMT 的进展速率(-0.0145 mm/年[95% 置信区间-0.0196, -0.0093；p<0.0001])。与基线值相比，瑞舒伐他汀治疗组的变化为-0.0014 mm/年[-0.12%/年(无统计学差异)]，而安慰剂组则进一步进展，为 + 0.0131 mm/年[1.12%/年(p<0.0001)]。迄今 CIMT 的降低与心血管事件风险降低之间的直接联系尚未得到证实。
一项评价瑞舒伐他汀研究(JUPITER)的干预性试验中，纳入男性( ≥ 50 岁)和女性( ≥ 60 岁)患者共 17,802 例，入选患者的 LDL-C<130 mg/dL(3.3 mmol/l)且 hs-CRP ≥ 2 mg/L，没有心血管疾病的临床证据，评估瑞舒伐他汀对主要动脉粥样硬化心血管疾病事件发生的作用。研究受试者随机分配至安慰剂组(n = 8901)或瑞舒伐他汀 20 mg 每日一次组(n = 8901)，平均随访 2 年。与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组患者的 LDL 胆固醇浓度下降 45%(p<0.001)。
研究人群基线 Framingham 风险评分估计的 10 年冠心病风险为 11.6%，其中相当多患者具有心血管风险因素，例如高血压(58%),低 HDL-C 水平(23%),吸烟(16%),早发冠心病的家族史(12%)。一级终点为复合终点：第一次发生以下主要心血管事件的时间：CV 死亡,非致死性心肌梗死，非致死性中风，因不稳定心绞痛或冠脉血运重建的住院。
结果：
瑞舒伐他汀显著降低主要心血管事件的风险(安慰剂组 252 个事件 vs.瑞舒伐他汀组 142 个事件)(p<0.001)，相对风险降低 44% 绝对风险降低 1.2%。
对基线 Framingham 风险评分 > 20% 的高危受试者亚组的事后分析中(1,558 名受试者)，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组受试者心血管死亡、卒中和心肌梗死的复合终点显著降低(p = 0.028)。以事件率/1000 患者-年计，绝对风险降低 8.8。
该高危组的总死亡率未改变(p = 0.193)。基线 SCORE 风险 ≥ 5% 的高危受试者亚组(外推至包括 65 岁以上受试者)的事后分析显示(共 9302 名受试者)，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组受试者心血管死亡、卒中和心肌梗死的复合终点显著降低(p = 0.0003)。事件发生率的绝对风险降低 5.1/1000 患者-年。该高危组的总死亡率未改变(p = 0.076)。
JUPITER 试验中，因不良事件中止使用研究药物的受试者比例为瑞舒伐他汀组 6.6%，安慰剂组 6.2%。导致治疗中止的最常见不良事件包括：肌痛(瑞舒伐他汀组 0.3%，安慰剂组 0.2%)、腹痛(瑞舒伐他汀组 0.03%，安慰剂组 0.02%)和皮疹(瑞舒伐他汀组 0.02%，安慰剂组 0.03%)。发生率大于或等于安慰剂组的最常见不良事件为：尿道感染(瑞舒伐他汀组 8.7%，安慰剂组 8.6%)、鼻咽炎(瑞舒伐他汀组 7.6%，安慰剂组 7.2%)、背痛(瑞舒伐他汀组 7.6%，安慰剂组 6.9%)和肌痛(瑞舒伐他汀组 7.6%，安慰剂组 6.6%)。
在国外开展的儿科患者人群临床研究
继一项双盲、随机、多中心、安慰剂作对照、为期 12 周的研究(n = 176,其中男性 97 名，女性 79 名)后，接着进行了一项为期 40 周(n = 173,其中男性 96 名,女性 77 名)、开放、瑞舒伐他汀剂量逐步递增的试验，患者年龄在 10-17 岁(男孩在 TannerII-V 期，女孩至少在初潮后一年)、患有杂合子家族性高胆固醇血症，分别给予日剂量 5 mg、10 mg、或 20 mg 的瑞舒伐他汀或安慰剂，连续给药 12 周，然后全部受试者每天给予瑞舒伐他汀，连续给药 40 周。
在研究开始，约有 30% 的患者年龄为 10-13 岁，处于 TannerII、III、IV 和 V 期的患者分别约为 17%、18%、40% 和 25%。
在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)方面，与仅降低 0.7% 的安慰剂组相比，5 mg、10 mg 和 20 mg 的瑞舒伐他汀组分别降低了 38.3%、44.6% 和 50.0%。
在 40 周、开放、剂量增至目标量、每日给予最大剂量 20 mg 研究结束时,173 名患者中有 70 名患者(40.5%)达到了 LDL-C 低于 2.8 mmol/l 的目标。
在经过 52 周的研究治疗后，没有检测到对患者的生长、体重、BMI 或性成熟特征的影响(见【注意事项】)。本试验(n = 176)不适于对罕见不良药物事件的比较。
在一项为期 2 年的开放标签、剂量递增至目标值的研究中，在 198 名存在杂合子家族性高胆固醇血症的 6 至 17 岁儿童(88 名男性和 110 名女性，Tanner 阶段为<II-V)中，也研究了瑞舒伐他汀。所有患者的起始剂量为每天一次 5 mg 瑞舒伐他汀。6 至 9 岁的患者(n = 64)可将剂量递增至最大剂量(每天一次 10 mg)，10 至 17 岁的患者(n = 134)可将剂量递增至最大剂量(每天一次 20 mg)。
瑞舒伐他汀治疗 24 个月后，LDL-C 较基线值的 LS 下降百分率平均值为-43%(基线：236 mg/dL；第 24 个月：133 mg/dL)。对于每一年龄组，在 6 至<10 岁、10 至<14 岁和 14 岁至<18 岁年龄组中，与 LDL-C 基线值相比，LS 下降百分率平均值分别为-43%(基线：234 mg/dL；第 24 个月：124 mg/dL)、-45%(基线：234 mg/dL；第 24 个月：124 mg/dL)和-35%(基线：241 mg/dL；第 24 个月：153 mg/dL)。
对于以下次要脂质和脂蛋白变量的变化平均值，与基线值相比，5 mg、10 mg 和 20 mg 的瑞舒伐他汀也达到具有统计学意义的变化：HDL-C、TC、非 HDL-C、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C、TG/HDL-C、非 HDL-C/HDL-C、ApoB 和 ApoB/ApoA-1。上述改变的方向均与改善的脂质反应一致，且维持 2 年以上。治疗 24 个月后，对生长、体重、BMI 或性成熟无影响(见【注意事项】)。
一项随机、双盲、安慰剂作对照、多中心、交叉的研究中，在 14 名患有纯合子家族性高胆固醇血症的儿童和青少年（6 到 17 岁）中给予瑞舒伐他汀 20 mg 每日一次和安慰剂。该研究包括为期 4 周的主动饮食治疗介导期，这期间给予瑞舒伐他汀 10 mg，接着进行给予瑞舒伐他汀 20 mg 为期 6 周的交叉试验或者给予安慰剂治疗 6 周，最后所有的病人用瑞舒伐他汀 20 mg 进行 12 周的维持治疗。已接受过依折麦布或者血浆置换治疗的病人在整个研究中继续采取治疗。
用瑞舒伐他汀 20 mg 治疗 6 周后，和安慰剂组相比，观察到 LDL-C(22.3%,85.4 mg/dL 或 2.2 mmol/L)有显著的统计学意义的降低。TC(20.1%,p = 0.003)，非 HDL-C(22.9%,p = 0.003)和 ApoB(17.1%,p = 0.024)观察到统计学意义的降低。和安慰剂组相比，瑞舒伐他汀 20 mg 治疗 6 周后也观察到 TG,LDL-C/HDL-C,TC/HDL-C,非 HDL-C/HDL-C 和 ApoB/ApoA-1 的降低。6 周的瑞舒伐他汀 20 mg 治疗伴随着 6 周的安慰剂治疗后，这 12 周的连续治疗中 LDL-C 的降低可以一直保持。
剂量递增的开放性试验（见上）中 7 名可评估的儿童和青少年（8 到 17 岁）纯合子家族性高胆固醇患者，接受瑞舒伐他汀 20 mg 治疗 6 周后，与基线值相比，LDL-C(21.0%),TC(19.2%)和非 HDL-C(21.0%)降低的百分比和上面提到的在儿童和青少年纯合子家族性高胆固醇患者的试验中观察到的结果一致。在中国进行的进口药品注册临床研究的结果：
在中国进行的注册临床研究为随机、双盲、两组平行分组、采用瑞舒伐他汀钙片 10 mg 进行的为期 12 周的阳性药物对照研究。在第 12 周时，使用瑞舒伐他汀钙片 10 mg 仍未达到 ATPIIILDL-C 目标的患者，增加瑞舒伐他汀钙的剂量至 20 mg 延续治疗 8 周，此阶段为开放性、非对照研究。
来自各危险分层的 201 例患者接受了瑞舒伐他汀 10mg12 周的治疗。本研究随机时的基线血 LDL-C 为 192±20.2 mg/dl。研究结果显示，瑞舒伐他汀 10 mg 治疗 12 周后血 LDL-C 的降低百分比率为 45.6%；血 TC 和 ApoB 的降低百分比率分别为 33.2% 和 40.3%；同时，瑞舒伐他汀 10 mg 使 HDL-C 和 ApoAI 分别升高 6.6% 和 12.5%，使 TG 降低 22.8%。瑞舒伐他汀 10 mg 使 78.0% 的受试者的 LDL-C 达到美国国家胆固醇教育计划中关于成年人高胆固醇血症的检测、评估和治疗的第三次专向调查报告(NCEPATPIII)的靶目标，在冠心病及其等危症这一高危人群中的达标率为 56.5%。未达标的患者增加剂量至 20 mg 一日一次，共服 8 周，降脂幅度和达标率进一步增加。
在起效时间上，瑞舒伐他汀 10 mg 在治疗 6 周时已经发挥最大调脂作用，并持续至 12 周研究结束。
本研究中，与瑞舒伐他汀药物相关的不良事件发生率为 6.6%，与对照药相当；研究者判断无药物相关的严重不良事件。有 1 例瑞舒伐他汀受试者发生严重不良事件，研究者判断与药物无关。
试验期间无死亡病例报告。研究中未出现肌酸激酶升高超过正常值上限 10 倍或肌病的受试者，有 1 例 ALT 升高超过正常值上限 3 倍，无不适主诉，研究结束后随访恢复正常，无其它具临床意义的生命体征、实验室指标或心电图改变。有 13 例患者出现轻度(小于正常值上限 3 倍)的 ALT 升高。其中 5 例基线 ALT 值已轻度升高，但小于正常值上限的 1.5 倍。
在使用本品 20 mg 的延续治疗中，无严重不良事件。无肌病发生，无具临床意义的肝酶升高或其它实验室指标改变。
【毒理研究】
中枢/神经系统`毒性
几个同类药物^的犬试验中发现 CNS 血管损伤，可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平-均浓度 30 倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变(视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性)。
1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍)，第 24 天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀 6 mg/kg/天(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍)，连续 52 周，可见角膜浑浊。
犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍)，连续 12 周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍)，连续 4 周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量 ≤ 30 mg/kg/天(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍)时，连续给药 1 年，未见对视网膜的影响。
遗传毒性
瑞舒伐他汀在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前 9 周至交配期间、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天，最高剂量下(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍)未见对生育力的不良影响。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 1 个月，睾丸中可见巨精细胞(Spermatidicgiantcell)。猴经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 6 个月，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人 40 mg/天的 20 倍和 10 倍。同类药物也可见类似现象。
雌性大鼠交配前至交配后 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天，高剂量组(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍)可见胎仔体重减轻、骨化延迟。
大鼠自妊娠第 7 天至哺乳第 21 天(离乳)经口给予 2、10、50 mg/kg/天，高剂量组(按体表面积推算，大于等于人 40 mg/天的 12 倍)可见幼仔存活率降低。家兔自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天(离乳)经口给予 0.3、1、3 mg/kg/天(按体表面积推算，与人 40 mg/天相当)，可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。
瑞舒伐他汀剂量在大鼠中 ≤ 25 mg/kg/天、家兔 ≤ 3 mg/kg/天未见致畸性(分别按 AUC 和体表面积推算，与人 40 mg/天的暴露量相当)。
致癌性
在大鼠 104 周致癌性试验中，经口给药剂量为 2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg/天(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍)剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，低剂量下未见发生率升高。
在小鼠 107 周致癌性试验中，经口给药剂量为 10、60、200 mg/kg/天。200 mg/kg/天(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍)剂量组动物可见肝细胞腺瘤/癌发生率增加，低剂量下未见发生率升高。
【药理作用】
瑞舒/伐他汀是`一种选择性、竞争性^的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。
HMG-CoA 还原酶是 3-羟-3-甲戊二酰辅酶 A 转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被-肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。
体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝 LDL 受体数量，由此增强对 LDL 的摄取和分解代谢，并抑制肝脏 VLDL 合成，从而减少 VLDL 和 LDL 颗粒的总数量。
对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非 HDL-C 水平。瑞舒伐他汀也能降低 TG、升高 HDL-C 水平。
对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非 HDL-C、TG 水平，并升高 HDL-C 水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。
【药代动力学】
在国/外完成的`药代动力学研究结^果：
吸收：
本品口服 5 小时后血药浓度达到峰值。绝对生物利用度为 20%。
分布：
瑞舒伐他汀被肝脏大量摄取，肝脏是胆固醇合成及 LDL-C 清除的主 要部位。瑞舒伐他汀的分布-容积约为 134L。瑞舒伐他汀的血浆蛋白结合率(主要是白蛋白)约为 90%。
代谢：
瑞舒伐他汀发生有限的代谢(约 10%)。用人肝细胞进行的体外代谢研究显示，瑞舒伐他汀是细胞色素 P450 代谢的弱底物。参与代谢的主要的同工酶是 CYP2C9，2C19、3A4 和 2D6 参与代谢的程度较低。已知的代谢产物为 N 位去甲基和内酯代谢物。N 位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低 50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。
对循环中的 HMG-CoA 还原酶的抑制活性，90% 以上来自瑞舒伐他汀。
排泄：
约 90% 剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出(包括吸收的和未吸收 的活性物质)，其余部分通过尿液排出。尿中约 5% 为原形。血浆清除半衰期约为 19 小时。清除半衰期不随剂量增加而延长。血浆清除率的几何平均值约为 50L/小时(变异系数为 21.7%)。和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子 OATP-C。该转运子在肝脏对瑞舒伐他汀的清除中很重要。
线性：
瑞舒伐他汀的全身暴露量随剂量成比例增加。多次给药后的药代动力学参数不变。
口服剂量中仅约 10% 的瑞舒伐他汀发生代谢，主要是 N 位去甲基。
特殊人群：
年龄和性别：年龄或性别对于瑞舒伐他汀的药代动力学不产生有临床意义影响。
肾功能不全：在一项对不同程度肾功能损害患者进行的研究中，轻度和中度肾脏疾病对瑞舒伐他汀或 N-去甲基代谢物的血浆浓度没有影响。但是与健康志愿者相比，严重肾功能损害(肌酐清除率<30 ml/min)患者的血药浓度增加 3 倍，N-去甲基代谢物的血药浓度增加 9 倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的稳态血药浓度比健康志愿者高约 50%。
肝功能不全：在一项对不同程度肝功能损害患者进行的研究中，没有证据表明 Child－Pugh 评分不超过 7 的受试者的暴露量有升高。但 2 例 Child－Pugh 评分为 8 和 9 的患者，他们的瑞舒伐他汀暴露量比那些 Child-Pugh 评分值低的患者增高至少 2 倍。尚无 Child-Pugh 评分超过 9 的受试者的使用经验。
遗传多态性：HMG-CoA 还原酶抑制剂(包括瑞舒伐他汀)的分解代谢涉及 OATP1B1 和 BCRP 转运蛋白。SLCO1B1(OATP1B1)和/或 ABCG2(BCRP)遗传多态性的患者中，存在瑞舒伐他汀暴露量增加风险。与 SLCO1B1c.521TT 或 ABCG2c.421CC 基因型患者相比，SLCO1B1c.521CC 和 ABCG2c.421AA 基因多态性患者出现瑞舒伐他汀暴露量(AUC)升高的可能性较大。虽然在临床实践中还尚未建立该特殊基因分型特征，但是对于具有上述已知基因多态性的患者，建议降低本品日剂量。
人种：国外的药代动力学研究显示，亚洲人(包括中国人)受试者的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)中位值和峰浓度(Cmax)约为西方高加索人受试者的 2 倍。人群药代动力学分析显示，在高加索人和黑人组中，药代动力学无临床相关的差异。
儿童：瑞舒伐他汀(片剂制剂)在杂合子家族性高胆固醇血症的 10 至 17 岁或 6 至 17 岁儿童中(共计 214 名患者)开展了两项药代动力学研究，证实在儿科患者中的暴露量与成年患者相近或低于成年患者。
在中国进行的中国人健康志愿者药代动力学研究的结果：
本研究对 5、10、20 毫克瑞舒伐他汀钙片单次给药和多次给药后的中国人健康志愿者的药代动力学参数进行了测定。单次给药后，tmax中位值的范围在 2.5－5 小时，随后呈指数降低。半衰期(t1/2)为 11 至 12 小时左右。多次给药的
第 3 天，血药浓度达到稳态。多次给药后的药物蓄积很少，且与剂量无关。
本研究与此前在新加坡和美国完成的有关中国人健康志愿者的药代动力学研究，确定了瑞舒伐他汀钙在中国人健康志愿者中的药代动力学特性。在这三个研究中，瑞舒伐他汀钙的药代动力学参数相似。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2018-12-21
【修改日期】
2018-12-21
