通用名称: 普瑞巴林胶囊
英文名称: Pregabalin Capsules
商品名称:
【成份】
本品主要成份为普瑞巴林，其化学名称为(S)-3-（氨甲基）-5-甲基己酸。
化学结构式：
分子式：C8H17NO2
分子量：159.23
【适应症】
【用法用量】
本品可与食物同时服用，也可单独服用。
治疗带状疱疹后神经痛:
本品推荐剂量为每次 75 或 150 mg，每日 2 次；或者每次 50 mg 或 100 mg，每日三次。
起始剂量可为每次 75 mg，每日 2 次（150 mg/日）；或者每次 50 mg，每日三次（150 mg/日）。可在一周内根据疗效及耐受性增加至每次 150 mg，每日 2 次（300 mg/日）。因为本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率 ≥ 60 mL/min 的患者。
服用本品 300 mg/日，2 至 4 周后疼痛未得到充分缓解的患者，如可耐受本品，可增至每次 300 mg，每日 2 次（600 mg/日），或每次 200 mg，每日 3 次（600 mg/日）。由于不良反应呈剂量依赖性，且不良反应可导致更高的停药率，剂量超过 300 mg/日仅应用于耐受 300 mg/日剂量的持续性疼痛患者（见【不良反应】）。
治疗纤维肌痛:
本品用于治疗纤维肌痛的推荐剂量为 300 至 450 mg/日。起始剂量应为每次 75 mg，每日 2 次（150 mg/日），可在一周内根据疗效和耐受性增至 150 mg，每日 2 次（300 mg/日）。300 mg/日未充分获益的患者可增至 225 mg，每日 2 次（450 mg/日）。虽然有临床试验应用本品 600 mg/日，但尚无证据显示该剂量有额外的显著的疗效获益，且该剂量耐受性较差。考虑到不良反应的剂量依赖性，不推荐剂量超过 450 mg /日（见【不良反应】)。由于本品主要经肾脏排泄，对于肾功能减退的患者，应调整剂量（见【用法用量】)。
如需停用普瑞巴林，建议至少用 1 周时间逐渐减停。
肾功能损伤成人患者用药:
由于不良反应呈剂量依赖性，且本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的成人患者应调整剂量。尚未在肾功能受损的儿科患者中对本品进行研究。
肾功能损伤患者应根据肌酐清除率（CLcr）调整剂量，详见表 1。应用该表时，需要估计患者的 CLcr（单位为 mL/min）。CLcr（单位为 mL/min）可通过测定血浆肌酐水平（mg/dL）代入 Cockcroft 和 Gault 方程进行计算。
对正在接受血液透析治疗的患者，应根据患者的肾功能来调整普瑞巴林的日剂量。除调整日剂量外，每进行 4 小时的血液透析治疗，应马上给予一次补充剂量的普瑞巴林（见表 1）。
表 1. 根据肾功能调整普瑞巴林剂量
肝功能损伤患者用药：
肝功能损伤患者，无需调整用药剂量（见【药代动力学】）。
【禁忌】
对本品所含活性成份或任何辅料过敏者。
【注意事项】
糖尿病患者
根据当前的临床实践, 有些糖尿病患者因接受普瑞巴林治疗而致体重增加时, 需要调整降糖药物。
血管性水肿
上市后报告中, 一些患者在开始使用或长期使用普瑞巴林后出现血管性水肿。特异性症状包括面、口（舌、唇和牙龈）及颈部（咽和喉）肿胀。有血管性水肿导致呼吸系统损伤危及生命，需紧急处理的个例报告。如果患者出现这些症状应立即停用本品。
既往发生过血管性水肿的患者服用本品时应注意相关症状。此外，同时服用其它引起血管性水肿的药物时（如血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]），血管性水肿的发生风险可能增加。
超敏反应
上市后报告中，一些患者开始使用普瑞巴林短时间内出现超敏反应。不良反应包括皮肤发红、水疱、荨麻疹、皮疹、呼吸困难及喘息。如果患者出现这些症状应立即停用本品。
停用抗癫痫药物
同所有抗癫痫药物一样， 普瑞巴林应逐渐减停，从而使癫痫患者发作频率增加的风险最小化。如需停用本品，建议至少用 1 周时间逐渐减停。
外周水肿
普瑞巴林可能引起外周水肿。短期临床试验（患者无具有显著临床意义的心脏疾病或外周血管疾病）未显示外周水肿与心血管并发症（如高血压或充血性心力衰竭）有明确的关联。外周水肿与提示肝肾功能减退的实验室检查变化无关。
在成人患者的临床对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组出现外周水肿的发生率分别为 6% 和 2%。因外周水肿停药的患者比例，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 0.5% 和 0.2%。
患者同时服用普瑞巴林和噻唑烷二酮类抗糖尿病药出现体重增加和外周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物。总体安全性数据库中，大部分服用噻唑烷二酮类抗糖尿病药的患者是糖尿病周围神经病变伴随疼痛研究中的受试者。该人群中出现外周水肿的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为 3%（2/60），8%（69/859）和 19%（23/120）。与之相似，出现体重增加的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为 0%（0/60)，4%（35/859）和 7.5%（9/120）。
由于噻唑烷二酮类抗糖尿病药可引起体重增加和/或液体潴留，可能加重或导致心力衰竭，普瑞巴林与该类药物合用时应关注病情变化。
由于相关数据有限，纽约心脏病学会（NYHA）心功能 III 级或 IV 级的充血性心力衰竭患者应谨慎使用本品。
头晕、嗜睡、意识丧失、意识错乱和精神损害
普瑞巴林治疗可伴随头晕与嗜睡，这可能增加老年人发生意外伤害（跌倒）的风险。普瑞巴林上市后，已有报告某些患者出现意识丧失、意识错乱及精神损害。因此，建议患者在熟悉药物的潜在作用前应谨慎用药。
在成人患者的对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组患者头晕的发生率分别为 30% 和 8%。普瑞巴林组和安慰剂组患者嗜睡的发生率分别为 23% 和 8%。头晕及嗜睡通常在开始使用本品的短时间内出现，高剂量组出现频率较高。对照研究中，头晕和嗜睡是导致停药的最常见不良反应（各 4%）。在短期对照研究中，报告这两类不良反应的普瑞巴林组患者，直至最后一次服药仍存在头晕或嗜睡的患者比例分别为 30% 或 42%。
体重增加
普瑞巴林可能引起体重增加。在最长为 14 周的成人患者的临床对照试验中，体重较基线增加 ≥ 7% 的患者，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 9% 和 2%。普瑞巴林组中极少数患者（0.3%）因体重增加退出试验。普瑞巴林组出现的体重增加与剂量和持续暴露时间有关，与基线体重指数（BMI）、性别或年龄无关。体重增加并非仅限于水肿患者。（见【注意事项】）
短期临床对照研究中，体重增加没有引起有重要临床意义的血压改变，但是，应用普瑞巴林后出现的体重增加对心血管系统的长期影响未知。
糖尿病患者中，普瑞巴林组和安慰剂组体重增加分别为 1.6 Kg（范围：-16 至 16 Kg）和 0.3 Kg（范围：-10 至 9 Kg）。服用本品至少 2 年的 333 名糖尿病患者群，平均体重增加 5.2 Kg。
未对应用普瑞巴林后出现的体重增加是否影响血糖控制进行系统性评估。在糖尿病患者中进行的长期开放性临床对照试验显示，服用本品与血糖失控无关（用糖化血红蛋白[HbA1C]测试）。
戒断症状
接受短期和长期普瑞巴林治疗后，部分患者可出现停药戒断症状。曾报告过以下事件：失眠、头痛、恶心、焦虑、腹泻、流感样综合征、惊厥、神经过敏、抑郁、疼痛、多汗和头晕。治疗开始时应告知患者这些情况。 普瑞巴林使用期间或停用后不久可能会出现惊厥，包括癫痫持续状态和癫痫大发作惊厥。
对于停止普瑞巴林长期治疗，数据表明戒断症状的发生率和严重程度可能与普瑞巴林的剂量有关。
潜在致癌性
标准终生致癌性的临床前动物研究显示，两种不同品系小鼠出现血管肉瘤非预期的高发生率。（见【药理毒理】）该发现的临床意义未知。上市前开发过程中的临床经验对于评估普瑞巴林人体应用的潜在致癌性无直接意义。
各类不同人群的临床研究中，12 岁以上的患者，总暴露为 6396 患者-年，报告新发或既往肿瘤加重的共 57 例。由于未应用本品的类似人群肿瘤发生率及复发率未知，因此这类人群的肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响未知。 眼科影响
成人患者的对照研究中报告视物模糊的患者比例，普瑞巴林组（7%）高于安慰剂组（2%），大部分患者的症状可随持续用药而消失。少于 1% 的患者因为视觉相关事件（主要为视物模糊）停药。
超过 3600 名患者按计划接受了眼科检查，包括视力、视野及散瞳后眼底镜检查。结果显示普瑞巴林组和安慰剂组出现视力下降的患者比例分别为 7% 和 5%，出现视野改变的患者比例分别为 13% 和 12%，出现眼底镜下改变的患者比例在两组均为 2%。
虽然上述眼科发现的临床意义未知，但应告知患者如果出现视觉改变，应通知医生。如果视觉失调持续存在，应考虑进一步评估。已经定期进行眼科检查的患者应增加检查频率。
上市后经验中，已有报告某些患者出现视觉不良反应，包括失明、视觉模糊或其他视力变化，其中许多都是暂时性的。停用普瑞巴林后这些视觉症状可能会改善或消失。
肌酸激酶升高
服用普瑞巴林后可出现肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值与基线的平均差值在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 60 U/L 和 28 U/L。在不同患者群的所有成人患者的对照试验中，肌酸激酶值超过正常上限至少 3 倍的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 1.5% 和 0.7%。上市前临床试验中，普瑞巴林组有三例患者报告出现横纹肌溶解事件。由于这些病例存在可能导致或促成肌病事件的因素，这些肌病事件与本品的关系并不明确。医生应告知患者如出现难以解释的肌肉疼痛、触痛或无力，特别是这些肌肉症状伴有全身不适或发热时，应迅速报告。如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时，应停用本品。
血小板计数减少
服用普瑞巴林后可出现血小板计数减少。普瑞巴林组血小板平均最多减少 20 × 103/µL，而安慰剂组平均最多减少 11 × 103/µL。在成人患者的对照试验的总体数据库中，普瑞巴林组和安慰剂组出现有潜在临床意义的血小板减少（定义为低于基线水平 20% 和<150 × 103/µL）的患者比例分别为 3% 和 2%。仅一例患者服用本品后出现严重的血小板减少，血小板计数低于 20 x 103/ µL。随机对照试验中，未观察到服用本品后与出血相关的不良反应增加。
PR 间期延长
服用普瑞巴林后可出现 PR 间期延长。成人患者临床试验的心电图数据分析显示，本品剂量 ≥ 300 mg/日时 PR 间期平均延长 3~6 毫秒。该变化不增加 PR 间期延长超过基线 25% 的风险，不增加 PR 间期超过 200 毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞风险。
对基线 PR 间期延长及服用其它导致 PR 间期延长药物的患者进行亚组分析，未发现 PR 间期延长的风险增加。然而由于该类患者数量有限，该分析结果并非定论。
与阿片类药物合并用药
当普瑞巴林与阿片类药物合用时应谨慎，因其会增加中枢神经系统的抑制作用。在使用阿片类药物者的观察性研究中发现，与单独使用阿片类药物的患者相比，普瑞巴林合用阿片类药物会增加阿片类药物相关死亡风险（经校正的比值比 [aOR]，1.68 [95% CI, 1.19 至 2.36]）。低或中等剂量的普瑞巴林（ ≤ 300 mg，aOR，1.52 [95% CI, 1.04 至 2.22]）可观察到这种风险的增加，而高剂量的普瑞巴林（>300 mg，aOR，2.51 [95% CI, 1.24 至 5.06]）有增加风险的趋势。
性别
临床试验表明，性别对普瑞巴林血药浓度未见有临床意义的影响。
肾功能衰竭
已有肾功能衰竭病例报告，在某些病例中，停用普瑞巴林后，此不良反应可逆转。
普瑞巴林主要经肾脏排泄清除，建议对肾功能损伤的成人患者进行剂量调整（见【用法用量】）。尚未在肾功能受损的儿科患者中对本品进行研究。
肝功能损害
对肝功能损害的患者未进行特别药代动力学研究。由于普瑞巴林不发生显著代谢，主要以原形药物形式从尿中排出，预计肝功能损害不会显著改变普瑞巴林血浆浓度。
老年人
普瑞巴林的清除往往随年龄增加而减少。口服普瑞巴林后清除减少与肌酐清除率随年龄增加而下降相一致。对伴有与年龄有关的肾功能损害患者，有必要减少普瑞巴林剂量。
哺乳期母亲
在 10 名至少已生产 12 周的哺乳期妇女中，对每 12 小时给予 150 mg（每日剂量 300 mg）普瑞巴林的药代动力学进行了评估。哺乳对普瑞巴林药代动力学的影响很小或根本没有影响。普瑞巴林可分泌到乳汁中，乳汁中的平均稳态浓度约为母亲血浆中平均稳态浓度的 76%。对于接受剂量 300 mg/天或最大剂量 600 mg/天的妇女，其婴儿从乳汁中获取的普瑞巴林剂量估计分别为 0.31 或 0.62 mg/kg/天（假设平均母乳消耗量为 150 mL/kg/天）。按 mg/kg 计算，这些估计剂量约为母亲每日总剂量的 7%。
充血性心力衰竭
普瑞巴林上市后，已有报告某些接受普瑞巴林治疗的患者发生充血性心力衰竭。这些反应多见于老年心血管损害患者使用普瑞巴林治疗神经性适应症期间。这些患者应慎用普瑞巴林。停用普瑞巴林后，这些反应可消失。 下消化道功能减弱
根据上市后报告，当与可能导致便秘的药物（如阿片样镇痛药）联合使用时，普瑞巴林可能导致与下消化道功能减弱有关的事件（例如肠梗阻、麻痹性肠梗阻以及便秘等）。当普瑞巴林与阿片类药物合用时，可能需要考虑防止便秘的措施（尤其是女性患者和老年患者）。
脑病
曾有脑病病例报告，多见于患有可引起脑病的潜在疾病的患者中。
乳糖不耐受
普瑞巴林含有乳糖一水合物。患有半乳糖不耐受、原发性乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者不应使用本品。
对驾驶和操作机器能力的影响
普瑞巴林对驾驶和操作机器的能力可能具有轻度或中度影响。本品可能导致头晕和嗜睡，因此可能会影响驾驶或操作机器的能力。建议患者在明确本品是否会影响他们从事这些活动的能力前，不要开车、操作复杂的机器或从事其他有潜在危险的活动。
药物滥用和依赖
未知本品对药物滥用的受体位点有活性作用。在上市后经验数据库中曾报告过误用和滥用。与任何一种中枢神经系统活性药物一样，医生应仔细评估患者药物滥用史并观测是否存在本品误用或滥用征象（例如出现耐受，剂量提高，觅药行为）。
滥用
一项镇静/安眠药（包括酒精）娱乐性使用者的研究显示，对普瑞巴林（450 mg，单剂）的主观评价包括“药效好”、“高度的”、“喜爱”等，程度与安定（30 mg，单次）类似。5500 余例患者的临床对照研究整体显示，将欣快作为不良反应报告的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 4% 和 1%。在部分患者群中，该不良反应报告率较高（1% 至 12%）。
依赖
临床研究中快速或突然停用本品，一些患者报告失眠、恶心、头痛和腹泻等症状（见【注意事项】），提示躯体依赖性。
自杀行为和想法
因任何适应症而接受抗癫痫药（AED）治疗的患者，抗癫痫药（包括本品）会增加患者自杀想法或行为的风险。AED 治疗期间，应监测患者是否出现下述症状或症状恶化：抑郁、自杀想法或行为，和/或情绪或行为的任何异常变化。
对 199 项包括 11 种不同 AED 的安慰剂对照临床试验（单药治疗和辅助治疗）进行合并分析，发现 AED 治疗组患者的自杀想法或行为的风险约为安慰剂组患者的 2 倍（调整后的相对风险为 1.8，95% 可信区间：1.2，2.7）。这些临床试验中位治疗时间为 12 周，27,863 例 AED 治疗组患者的自杀行为或想法发生率的估算值为 0.43%，而 16,029 例安慰剂组患者发生率的估算值为 0.24%，表明每 530 例治疗患者中约增加 1 例有自杀想法或行为的患者。试验中药物治疗组有 4 例自杀患者，安慰剂组无自杀患者；但因病例数太少，尚不能得出药物对自杀影响的任何结论。
在 AED 治疗开始一周之后，即观察到 AED 治疗可增加自杀想法或行为的风险，且持续存在于整个治疗评估期间。因纳入分析的大多数临床试验均不超过 24 周，故未能评价 24 周后自杀想法或行为的风险。
纳入数据分析的药物所引起自杀想法或行为的风险基本一致。上述风险发现于不同作用机制的 AED 和多种适应症中，说明此风险普遍存在于所有 AED 治疗的任何适应症中。在分析的临床试验中未发现风险随年龄（5~100 岁）有明显变化。
表 4 显示所评估的 AED 对不同适应症的绝对和相对风险。
表 4 合并分析抗癫痫药对不同适应症的风险
癫痫临床试验中自杀想法或行为的相对风险，比精神病或其它疾病临床试验的风险高；但癫痫和精神病两种适应症的绝对风险差基本相似。
在考虑处方本品或其他任何 AED 时，必须权衡自杀想法或行为风险与不治疗疾病的风险。癫痫和其它许多适用 AED 治疗的疾病，由于疾病本身的发病率及死亡率，导致患者自杀想法和行为的风险原本就比较高。所以，如果治疗期间发生自杀想法和行为，处方医生需要考虑出现这些症状的患者是否与其正在治疗的疾病相关。 应告知患者、看护者和其家庭成员，本品及其他 AED 有增加自杀想法和行为的风险。并建议他们注意观察抑郁症状及体征的发生或恶化，任何异常情绪或行为变化，或自杀想法及行为的发生，或自残想法的出现。如有可疑行为，应立即报告医务人员。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
动物研究显示本品具有生殖毒性。（见【药理毒理】）。本品对人类的可能风险目前未知。
尚无本品对女性生育力影响的临床数据。
在一项评价本品对精子活动力影响的临床试验中，健康男性受试者暴露于 600 mg/天剂量的本品。给药 3 个月后，未发现精子活动力受到影响。
妊娠妇女使用普瑞巴林的数据不足，除非必要（孕妇服药的益处明显大于药物对胎儿的潜在风险），否则妊娠期间不应服用本品。育龄妇女必须应用有效的避孕措施。
普瑞巴林可分泌到人乳中（见【注意事项】）。普瑞巴林对新生儿/婴儿的作用尚不清楚。必须考虑哺乳对孩子的益处及治疗对母亲的益处，以决定是停止哺乳还是停止普瑞巴林治疗。
【临床试验】
带状疱疹后神经痛的治疗
三项多中心双盲安慰剂对照研究确立了普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛（PHN）的疗效。研究入组患者为带状疱疹皮疹痊愈后疼痛持续至少 3 个月，患者最小基线分数 ≥ 4 分（数字疼痛评分法共 11 个评分点，评分等级范围为 0 到 10，无痛到剧痛）。73% 的患者完成了研究。这三项研究的基线疼痛平均分为 6~7。除服用普瑞巴林外，患者可每日最多服用 4 克对乙酰氨基酚用于止痛。患者每日记录疼痛日记。
PHN1 研究：该研究为期 13 周，分为普瑞巴林每次 75 mg、150 mg、300 mg 和安慰剂组，每日 2 次。肌酐清除率在 30~60 毫升/分之间的患者随机给予每次 75 mg、150 mg 或安慰剂，每日 2 次；肌酐清除率在 60 毫升/分以上的患者随机给予每次 75 mg、150 mg、300 mg 或安慰剂，每日 2 次。普瑞巴林所有剂量组均显著改善了肌酐清除率在 60 毫升/分以上患者的终点平均疼痛评分，且提高了疼痛评分较基线降低至少 50% 的患者比例。虽然根据肾功能给药剂量有所不同，但肌酐清除率在 30~60 毫升/分的患者不良反应相关的停药率较高，显示该类患者对普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在 60 毫升/分以上的患者。根据从基线到研究终点的不同疼痛改善程度，图 1 显示了获得不同程度疼痛缓解的患者比例。该图显示的为累积值，例如，相对基线的改善为 50%，其中也包括改善程度在 50% 以下的所有患者。未完成研究的患者被归纳为 0% 改善。部分患者的疼痛在第一周即减轻，并维持整个治疗期。
图 1：获得不同程度的疼痛缓解的患者百分比 -- PHN 1 研究
PHN 2 研究：该研究为期 8 周，分为普瑞巴林每次 100 mg、200 mg 和安慰剂组，每日 3 次。根据肌酐清除率计算给药剂量。肌酐清除率在 30~60 毫升/分之间的患者给予每次 100 mg，每日 3 次。肌酐清除率在 60 毫升/分以上的患者给予每次 200 mg，每日 3 次。普瑞巴林组均显著改善了终点平均疼痛评分，且提高了疼痛评分较基线降低至少 50% 的患者比例。根据从基线到研究终点的不同疼痛改善程度，图 2 显示了获得不同程度的疼痛缓解的患者比例。该图显示的为累积值，例如，相对基线的改善为 50%，其中也包括改善程度在 50% 以下的所有患者。未完成研究的患者被归纳为 0% 改善。部分患者的疼痛在第一周即减轻，并维持整个治疗期。
图 2：获得不同程度的疼痛缓解的患者百分比 – PHN 2 研究
PHN 3 研究：该研究为期 8 周，无论肌酐清除率为多少，分为普瑞巴林每次 50 mg、100 mg 和安慰剂组，每日 3 次。普瑞巴林每次 50 mg 和 100 mg 每日 3 次组均显著改善了终点平均疼痛评分，且提高了疼痛评分较基线降低至少 50% 的患者比例。肌酐清除率 30~60 毫升/分的患者不良反应相关的停药率较高，显示该类患者对普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在 60 毫升/分以上的患者。根据从基线到研究终点的不同疼痛改善程度，图 3 显示了获得不同程度疼痛缓解的患者比例。该图显示的为累积值，例如，相对基线的改善为 50%，其中也包括改善程度在 50% 以下的所有患者。未完成研究的患者被归纳为 0% 改善。部分患者的疼痛在第一周即减轻，并维持整个治疗期。
图 3：获得不同程度的疼痛缓解的患者百分比 – PHN 3 研究
纤维肌痛的治疗
一项为期 14 周的多中心，双盲安慰剂对照试验（F1）和另一项为期 6 个月的随机停药试验（F2）确立了普瑞巴林治疗纤维肌痛的疗效。F1 和 F2 试验招募的患者为按照美国风湿病学会（ACR）标准（3 个月广泛疼痛病史，18 个特异压痛点中至少有 11 个有压痛）诊断为纤维肌痛者。视觉模拟评分显示疼痛减轻。而且，患者对病情变化的整体印象（PGIC）和纤维肌痛影响问卷（FIQ）结果也显示疼痛改善。
F1 试验：该试验为期 14 周，普瑞巴林每日总剂量 300、450 和 600 mg 组与安慰剂组比较。11 分制数字疼痛评价评分中最小平均基线分值 ≥ 4，和 100 mm 疼痛视觉模拟评分（VAS）中最小平均基线分值 ≥ 40 mm 的患者入组试验。该试验中平均基线疼痛分数为 6.7。最初一周安慰剂导入期内对安慰剂有反应者不再随机进入以后的试验。64% 随机进入普瑞巴林组的患者完成该试验。无证据显示每日 600 mg 剂量组比每日 450 mg 剂量组的疼痛治疗效果更好，但有证据显示不良反应存在剂量依赖性（见【不良反应】）。部分患者疼痛在第一周即减轻，并维持整个治疗期。试验结果见图 4 和表 5。
图 4 显示了从基线到试验终点，达到不同程度疼痛改善的患者比例。该图显示的为累积值。未完成试验的患者被分配到 0% 改善组。部分患者疼痛在第一周即减轻，并维持整个治疗期。
,
F2 试验：该随机停药试验比较了普瑞巴林组与安慰剂组的疗效。在 6 周开放性剂量优选期内，患者服用本品的日总剂量滴定至 300、450 或 600 mg。符合下述标准则为治疗有效者：1)疼痛至少减轻 50% (VAS)，且 2) PGIC 评分为“显著改善”或“非常显著改善”。治疗有效者进入双盲试验，随机分配到‘开放性试验中所达到的剂量组’或安慰剂组。自随机后最长治疗 6 个月。以治疗失效时间作为疗效评估标准，该标准定义为：1) 与开放期基线相比，双盲期连续两次访视，疼痛减轻（VAS）少于 30%，或 2) 纤维肌痛症状加重被迫改变治疗方案。6 周开放期内，54% 患者滴定至有效且可耐受的普瑞巴林剂量。随机治疗期内，完成 26 周治疗的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 38% 和 19%。 如果以疼痛复发或由于不良事件导致的停药作为治疗失效（LTR）的标准，普瑞巴林组出现治疗失效的时间长于安慰剂组。持续服药且维持有效治疗至 26 周的患者比例在普瑞巴林组及安慰剂组分别为 53% 及 33%。根据 FIQ1 评分，普瑞巴林组出现治疗失效的时间亦较晚。根据 PGIC2 评分，普瑞巴林组患者状态整体评估印象无改善的时间出现得亦较晚。
1 FIQ 加重的时间定义为 FIQ 的每一个亚量表比双盲基线高 1 分和总分比双盲基线高 5 分的时间。
2 PGIC 无改善的时间定义为出现评分小于“显著改善”的时间。
图 5: 纤维肌痛 F2 试验：出现治疗失效的时间 (Kaplan-Meier 分析)
【毒理研究】
遗传毒性
普瑞巴林在 Ames 试/验、体外 CHO 细胞基因突变试验、体外 CHO 细胞染色体`畸变试验、小鼠和大鼠体内肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠和大鼠体内骨髓微核试验中结果均为阴性。
生殖毒性
一项生育力试验中，雄性大鼠于交配前至交配期间经口给予普瑞巴林（50~2500 mg/kg），与未给药雌性大鼠交配，可见对生殖及发育的多种不良影响，包括精子计数减少、精子活力下降、精子异常增加、生育力下降、着床前丢失增加、窝仔数减少、胎仔体重降低和胎仔异常发生率增加。对精子及生育力参数的^影响在 3~4 个月的研究中是可逆的。雄性大鼠生殖毒性无影响剂量（100 mg/kg）下的普瑞巴林血浆暴露量（AUC）约相当于临床最大推荐剂量（MRD）600 mg/天时人暴露量的 3 倍。此外，在 4 周或更长给药期限的一般毒理学试验中，雄性大鼠在 500 ~ 1250 mg/kg 剂量下观察到生殖器官（睾丸、附睾）组织病理学的不良影响，雄性生殖器官组织病理学的无影响剂量为 250 mg/kg，其血浆暴露量约相当于 MRD 时人血浆暴露量的 8 倍。
在一项生育力试验中，雌性大鼠于交配前、交配期间和妊娠早期经口给予普瑞巴林 500、1250、2500 mg/kg，各剂量下均可见动情周期紊乱和交配天数增加，高剂量下可见胚胎致死作用。低剂量下普瑞巴林的血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 9 倍，未确定无影响剂量。
妊娠大鼠于器官发生期经口给予普瑞巴林 500、1250 或 2500 mg/kg，剂量 ≥ 1250 mg/kg 时异常提前骨化（颧骨及鼻骨间缝过早融合）导致的特异性颅骨异常发生率增加，各剂量下均可见骨骼变异及骨化延迟；高剂量下胎仔体重降低。低剂量下普瑞巴林血浆暴露量（AUC）约相当于 MRD 时人暴露量的 17 倍。未确定对大鼠胚胎-胎仔发育的无影响剂量。
妊娠兔于器官发生期经口给予普瑞巴林 250、500 或 1250 mg/kg，高剂量下可见胎仔体重降低、骨骼畸形和内脏变异发生率增加、骨化延迟。对家兔发育的无影响剂量为 500 mg/kg，其血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 16 倍。
在围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予普瑞巴林 50、100、250、1250 或 2500 mg/kg，剂量 ≥ 100 mg/kg 时子代生长减缓， ≥ 250 mg/kg 时子代存活率降低。 ≥ 1250 mg/kg 时-对子代存活率影响显著，最高剂量时窝仔死亡率为 100%。子代成年后测试， ≥ 250 mg/kg 时可见神经行为异常（听觉惊跳反应降低），1250 mg/kg 时可见生殖功能损害（生育力降低、窝仔数减少）。对大鼠围产期发育的无影响剂量为 50 mg/kg，其血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 2 倍。在该试验中，在大鼠暴露量为 MRD 时人平均暴露量的 ≥ 50 倍时，普瑞巴林可延长妊娠和诱导难产。
致癌性
两种品系小鼠（B6C3F1 与 CD-1 小鼠）连续 2 年掺食法给予普瑞巴林 200、1000、5000 mg/kg，可见恶性血管肿瘤（血管肉瘤）发生率剂量依赖性增加。最低剂量下普瑞巴林小鼠血浆暴露量（AUC）约相当于 MRD 600 mg/天下人暴露量，未确定诱导小鼠血管肉瘤的无影响剂量。
Wistar 大鼠连续 2 年掺食法给予普瑞巴林，雄性大鼠剂量为 50、150、450 mg/kg，雌性大鼠剂量为 100、300、900 mg/kg，最高剂量下血浆暴露量分别约相当于 MRD 时人暴露量的 14 倍和 24 倍，未见致癌性。
其他毒性 皮肤毒性 在大鼠和猴重复给药毒性试验中可见皮肤损伤，病变程度从红斑到坏死，其病因尚不明确。对于皮损，人 MRD 600 mg/天有两倍的安全范围。在普瑞巴林暴露量（以血浆 AUC 表示）约为 MRD 下人暴露量的 3 ~8 倍时出现更为严重的皮肤病变，包括坏死。 眼部病变 在两项 Wistar 大鼠终生致癌性试验中可见眼部病变，特征性表现为视网膜萎缩（包括光感受器细胞缺失）和/或角膜炎症/矿物沉积，出现改变时的普瑞巴林血浆暴露量（AUC）是 MRD 下人暴露量的 ≥ 2 倍，未确定眼部病变的无影响剂量。在两种品系小鼠的终生致癌性试验或猴给药 1 年·试验中未见类似病变。
【药理作用】
普瑞巴林与中枢神经/系统组织中α2-δ位点（电压门控钙通道的一个辅`助性亚基）有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚未完全阐明，但是转基因小鼠和结构相关化合物（例如加巴喷丁）的研究结果提示，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α2-δ亚基的结合有关。在神经损伤动物模型中，普瑞巴林可减少脊髓中钙依赖性前痛觉神经递质的释放，这可能是通过干扰含α2-δ亚基的钙通道转运和/或减少钙电流来实现的。来自其他神经损伤和持续性疼痛的动物^模型的证据提示，普瑞巴林的镇痛作用也可能是通过与来自脑干的下行去甲肾上腺素能和 5-羟色胺能通路的相互作用来调节脊髓中的疼痛传递。
虽然普瑞巴林是抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）的结构衍生物，但它并不直接与 GABAA、GABAB 或苯二氮卓类受体结合，不增强体外培养神经元的 GABAA 反应，不改变大鼠脑中 GABA 浓度，对 GABA 摄取或降解无急性作用。但是，在体外培养的神经元中，长期应用普瑞巴林，GABA 转运蛋白密度和功能性 GABA 转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道，对阿片类受体无活性，不改变环氧合酶（COX）活性，对多巴胺及 5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。
【药代动力学】
在健康志愿者、接受抗/癫痫药物治疗的癫痫患者及慢性疼痛患者`中，普瑞巴林的稳态药代动力学参数相似。
吸收：
空腹服用普瑞巴林，吸收迅速，在单剂或多剂给药后 1 小时内达血浆峰浓度。据估算普瑞巴林的口服生物利用度 ≥ 90%，而且与剂量无关。多剂给药后，24 至 48 小时内可达稳态。与食物一起服用时，普瑞巴林的吸收速率降低，Cmax 降低 25~30%，tmax 延迟至约 2.5 小时。但是，普瑞巴林和食物同时服用并不会对普瑞巴林的吸收程度造成有临床意义的影响。
分布：
临床前研究显示普瑞巴林可以^通过小鼠、大鼠和猴的血脑屏障。普瑞巴林可以通过大鼠的胎盘，并可出现在哺乳大鼠的乳汁内。在人体，普瑞巴林口服给药后的表观分布容积大约是 0.56 L/kg。普瑞巴林不与血浆蛋白结合。
代谢：
普瑞巴林在人体内的代谢可以忽略不计。在给予放射标记的普瑞巴林后，约 98% 普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代谢产物—N-甲基化衍生物，也在尿中被发现，占给药剂量的 0.9%。在临床前研究中，未发现普瑞巴林由 S-旋光对映体向 R-旋光对映体转化的消旋作用。
排泄：
普瑞巴林主要从体循环清除，并以原型药物的形式经肾脏排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期为 6.3 小时。普瑞巴林血浆清除率和肾脏清除率均与肌酐清除率有直接比例关系。
对于伴有肾功能减退或正在接受血液透析治疗的患者，有必要调整剂量（见【用法用量】表 1）。
线性/非线性：
在推荐的每日给药剂量范围内，普瑞巴林的药代动力学呈线性。个体间普瑞巴林的药代动力学变异性较小（<20%）。多次给药的药代动力学可根据单次给药的数据推测。因此，无须常规监测普瑞巴林的血浆浓度。
【是否OTC】
否
