请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用
通用名称: 阿仑膦酸钠维D3片
英文名称: Alendronate Sodium And Vitamin D3 Tablets
商品名称:
【成份】
本品为复方制剂，其组分为阿仑膦酸钠和维生素 D3。
阿仑膦酸钠的化学名称为：(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。
【适应症】
本品适用于：
(1)治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率，包括髋部和椎骨骨折(椎体压缩性骨折)。
(2)治疗男性骨质疏松症以增加骨量。
【用法用量】
本品必须在每天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服(见【注意事项】)，因为其它饮料(包括矿泉水)、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收(见【注意事项】、【药物相互作用】)。等待时间少于 30 分钟，或与食物、饮料(非白水)或其它药物一起服下，会因减少吸收而减弱阿仑膦酸钠的效果。
为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水(175-250 ml)送服，并且在服药后至少 30 分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。本品不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良事件的危险(见[注意事项])。
如果饮食中钙摄入不足，患者可额外补充钙剂(见[注意事项])。对于维生素 D 缺乏的高风险患者(如，年龄大于 70 岁、哺乳或慢性疾病)，可能需要增加维生素 D 的补充量。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充大剂量维生素 D，可以考虑检测 25-羟维生素 D 水平。
维生素 D 的推荐摄入量为 400IU-800IU/天。阿仑膦酸钠维 D3片的目的是每周应用一片能提供相当于每天 400IU 的维生素 D。
对于老年人或轻中度肾功能不全患者(肌酐清除率 35-60 mL/min)，不需要进行剂量调整。因为缺乏相关用药经验，不推荐在更严重的肾功能不全(肌酐清除率 ＜ 35 mL/min)患者中应用阿仑膦酸钠维 D3片。
治疗绝经后妇女骨质疏松症:推荐剂量是本品每周一次，每次一片。
治疗男性骨质疏松症以增加骨量:推荐剂量是本品每周一次，每次一片。
【禁忌】
·导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或驰缓不能
·不能站立或坐直至少 30 分钟者
·低钙血症(见[注意事项])
·对本产品任何成份过敏者。
【注意事项】
警告和注意事项：
阿仑膦酸钠维 D3片和其它二膦酸盐类产品一样, 可能对上消化道粘膜产生局部刺激。
在服用阿仑膦酸钠治疗的病人中, 曾经报道的食管不良事件有食管炎、食管溃疡和食管糜烂, 偶尔出血，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些病情严重而需要住院治疗。所以，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，停用本品并就医。
在下列患者中，发生严重食管不良事件的风险更大：在服用本品后躺卧、和/或不用一满杯水(175-250 ml)送服，和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良反应的危险性较大。因此，向病人提供详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的(见[用法用量])。对于那些因智力残疾而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用本品治疗。
因为本品对上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病如吞咽困难、食管疾病、胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史(近 1 年内)，如消化道溃疡或活动性胃肠道出血或消化道手术(除外幽门成形术)的病人。
曾经有上市后报告表明，使用本品会发生胃和十二指肠溃疡，一些很严重，并伴并发症，不过对照临床试验中没有发现这些风险增加。
矿物质代谢
阿仑膦酸钠
在开始本品治疗前，必须纠正低钙血症[见禁忌]。应对其它可影响矿物质代谢的疾病(如维生素 D 缺乏)进行有效治疗。对于这些患者，在本品治疗期间，应监测血清钙和低钙血症的症状。
推测可能是因为阿仑膦酸钠的增加骨密度的作用，可能会发生轻度无症状的血清钙和磷水平下降。
维生素 D3
不应单独应用本品治疗维生素 D 缺乏(通常定义为 25-羟维生素 D 水平低于 9 ng/mL)。维生素 D 缺乏高风险患者可能需要维生素 D 的补充量[见剂量和给药]。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充大剂量维生素 D，并考虑检测 25-羟维生素 D 水平。
对于与 1,25 二羟维生素 D 过度生成相关的疾病患者中(如白血病、淋巴瘤、肉状瘤病)，补充维生素 D3可能会加重高钙血症和/或高钙尿。在这些患者中，应该监测血钙和尿钙水平。
肌肉骨骼疼痛
据上市后经验报告，在使用二膦酸盐(批准用于预防和治疗骨质疏松症)的患者中，曾偶尔发生严重骨、关节和/或肌肉疼痛[见不良反应]。在这些药物中包括阿仑膦酸钠。多数患者为绝经后女性。应用药物后至症状发作的时间从 1 天至数月不等。如果出现严重症状，应停用。多数患者停药后症状减轻。重新使用同一药物或其它二膦酸盐后，一些患者可再次出现症状。
在阿仑膦酸钠的安慰剂对照临床试验中，在阿仑膦酸钠组和安慰剂组之间，发生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。
颌骨坏死
在服用二膦酸盐的患者中，曾经报道发生颌骨坏死(ONJ)，通常与拔牙和/或局部感染相关，常常延迟愈合。在报告的与二膦酸盐相关的颌骨坏死中，多数见于接受二膦酸盐静脉治疗的癌症患者，但是，一些也见于口服二膦酸盐的绝经后骨质疏松症患者。颌骨骨坏死的已知风险因素包括癌症、伴随治疗(如化疗、放疗和皮质类固醇类药物)、口腔卫生差、伴随疾病(如先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血障碍、感染)。
在接受二膦酸盐治疗时发生了颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。牙科手术可能会使疾病加重。对于需要牙科手术的患者，没有数据证明停止二膦酸盐治疗是否会减少颌骨坏死(ONJ)风险。应该基于个体的收益/风险评估，根据医生的临床判断指导每个患者的治疗计划。
肾功能不全
不推荐在肾功能不全(肌酐清除率 ＜ 35 ml/min)患者中应用本品。(见[用法用量])。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
未在孕妇以及哺乳期妇女中做过研究，不宜使用。
【药理作用】
作用机制
阿仑膦/酸钠
动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别`是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的[3H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的 10 倍。标记有放射活性的[3H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠 6 天和小鼠 49 天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于^阿仑膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换(即，骨重建部位的数量)，而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。
维生素 D3
维生素 D3是皮肤在紫外线的作用下由 7-脱氢胆固醇光化学转换为维生素 D3前体，然后非酶同分异构化而生成维生素 D3。在缺乏充足阳光照射下，维生素 D3主要来自饮食中的营养成分。皮肤和饮食中的维生素 D3(吸收入乳糜微粒)在肝脏转换为 25-羟基维生素 D3，在甲状旁腺素和低磷血症的刺激下，进一步在肾脏转化为具有钙调节活性的 1,25-二羟基维生素 D3(骨化三醇)。1，25-二羟基维生素 D3的基本作用是增加肠道对钙磷的重吸收，以及调节血清钙、肾脏钙和磷排泄、骨形成和骨吸收。
正常骨形成需要维生素 D3。当缺乏阳光照射或营养不良时会引起维生素 D 不足。维生素 D 不足与负钙平衡、骨量丢失、骨折危险性增高相关。严重时，维生素 D 缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进症、低磷血症、近端肌肉乏力、骨软化，进一步增加骨质疏松症患者跌倒和骨折的风险。
动物毒理
急性毒性
阿仑膦酸钠
对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的 LD50值分别为 552 mg/kg(3256 mg/m2)和 966 mg/kg(2898 mg/m2)(相当于人类口服剂量27600 和 48300 mg)。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为 626 mg/kg 和 1280 mg/kg。而狗口服剂量达 200 mg/kg(4000 mg/m2)仍未见致死作用(相当于人类口服剂量10000 mg)。
*以患者的体重为 50 公斤计
维生素 D3
给予小鼠单次口服大剂量维生素 D3代谢产物－骨化三醇(4 mg/kg)治疗，会引起明显的致死性。
慢性毒性
阿仑膦酸钠
对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种(如狗)出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用 100 mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过 2.5 mg/kg/天时。
维生素 D3
一项为期 26 周、重复剂量口服的毒性研究观察了维生素 D3对大鼠相关的影响，包括肾脏钙化和肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。这些改变见于剂量 ≥ 5000IU/kg/天。
致癌作用
阿仑膦酸钠
口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 3.75 mg/kg 观察 105 周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠 10 mg/kg/天观察 92 周均未发现有致癌作用。
维生素 D3
维生素 D3的致癌作用在啮齿类动物中尚未进行研究。
致-突变作用
阿仑膦酸钠
无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg(75 mg/m2)体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于 5 mM 时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性，因为体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究(体内染色体畸变试验和微生物致突变试验)，以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。
维生素 D3
在具有或不具有代谢活性的微生物基因突变分析中，以及在小鼠的体内微核研究中，骨化三醇－维生素 D3的代谢产物，未发现具有基因毒性。
繁殖
阿仑膦酸钠
口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 5 mg/kg 对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天 1.25 mg/kg 的剂量没有任何影响。
维生素 D3
餐前给予大剂量(150,000 到 200,000IU/kg/天)麦角骨化醇(维生素 D2)引起发情周期改变，并抑制大鼠妊娠。维生素 D3对雄性大鼠生殖力的影响尚不清楚。
生长发育
阿仑膦酸钠
有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg 和给予兔子每天 35 mg/kg 均未发现有不良影响。
维生素 D3
维生素 D3的资料尚未获得。给予妊娠兔子大剂量(隔日 ≥ 10000IU)维生素 D2，与对照组相比，胚胎主动脉狭窄的发生率较高。给予怀孕大鼠维生素 D2(40000IU/天)，可引起新生小鼠死亡、出生体重下降、产后长骨发育不良。
【药代动力学】
吸收
阿仑膦酸钠
以/静脉剂量(IV)作参考，空腹及标准早餐前 2 小时给予阿仑膦酸钠 5-70 mg，其平均口服生物利用度在`女性为 0.64%，在男性为 0.6%，两者相似。
阿仑膦酸钠维 D3片剂中的阿仑膦酸钠和阿仑膦酸钠 70 mg 片剂具有生物等效性。
在 49 例绝经期妇女中进行研究，以考察进食时间对阿仑膦酸盐生物利用度的影响。当 10 mg 阿仑磷酸盐于进食标准早餐前 0.5 或 1 小时给予时，与进食前 2 小时给药相比，生物利用度减少(大约 40%)。在治疗和预防骨质疏松症的研究中，至少于进食早餐前 30 分钟给予阿仑膦酸盐都是有效的。
不管阿仑膦酸盐于进食标准早餐的同时给予或进食 2 小时后^给予，其生物利用度均可以忽略不计。伴随使用阿仑膦酸盐和咖啡或橙汁均减少生物利用度大约 60%。
维生素 D3
空腹，在进食标准膳食前两小时给予阿仑膦酸钠维 D3片，维生素 D3的血清浓度-时间曲线下的基线校正平均面积(AUC0-120hrs)为 120.7 ng·hr/mL。维生素 D3的基线校正平均最大血清浓度(Cmax)为 4.0 ng/mL，基线校正平均达峰时间(Tmax)为 10.6 小时。阿仑膦酸钠维 D3片中的 2800IU 维生素 D3的生物利用度与单用 2800IU 维生素 D3相似。
分布
阿仑膦酸钠
临床前研究(雄性大鼠)表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠 1 mg/kg 后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为 28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析(小于 5 ng/ml)。其血浆蛋白结合率为 78%。
维生素 D3
药物吸收后，维生素 D3作为乳糜颗粒的一部分进入血液，绝大部分维生素 D3快速分布于肝脏，在肝脏代谢为主要贮存形式―25-羟基维生素 D3。少部分以维生素 D3的形式贮存于脂肪和肌肉组织，以后释放入血循环。循环中的维生素 D3与维生素 D 结合蛋白结合。
代谢
阿仑膦酸钠
还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。
维生素 D3
维生素 D3在肝脏快速羟化代谢为 25—羟基维生素 D3，然后在肾脏代谢为 1,25-二羟基维生素，后者是维生素 D3生物活性形式，并在清除前进一步羟化，小部分维生素 D3在排泄前被糖脂化。
清除
阿仑膦酸钠
一次性静脉给予 C14标记的阿仑膦酸钠发现，约 50% 的放射活性在 72 小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次静脉给予 10 mg 阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为 71 ml/min(64,78;90%CI[可信区间])，系统清除率不超过 200 ml/min。静脉给药后 6 小时内其血浆浓度下降 95% 以上。其在人体内的终末半衰期估计大于 10 年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。根据上述结果，估计用阿仑膦酸钠(10 mg/天)口服治疗 10 年后，每日从骨骼中释放的阿仑膦酸钠量大约占从胃肠道吸收的量的 25%。
维生素 D3
给予健康个体放射活性的维生素 D3，48 小时后尿液放射活性的平均清除率是 2.4%，而 4 天后粪便放射活性的平均清除率是 4.9%。两种情况下，清除的放射性几乎均来自代谢产物。口服阿仑膦酸钠维 D3片后血清维生素 D3的平均半衰期大约为 24 小时。
特殊人群
儿童：阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用度与成人相似；但是，没有证据表明阿仑膦酸钠维 D3片适用于儿童。
性别：阿仑膦酸钠在男性和女性中的生物利用度以及静脉内给药后排泄入尿中的部分相似。
老年人
阿仑膦酸钠
阿仑膦酸钠在老年人和较年轻患者中的生物利用度和分布(尿排泄)相似。对阿仑膦酸-钠无需进行剂量调整(见[用法用量])。
维生素 D3
老年人对食源中维生素 D3的需求量增加。
种族：对由于种族差异所致药代动力学差异未进行研究。
肾功能不全：
阿仑膦酸钠
临床前研究表明肾功能衰竭大鼠的血浆、肾、脾和胫骨中的药物浓度增加。在健康对照中，未在骨中沉积的药物被快速排泄入尿中。年轻雄性大鼠静脉内给药 3 周后，累积剂量达 35 mg/kg 亦未发现骨摄取达饱和现象。尽管没有可供使用的临床信息，但很可能如同动物体内一样，在肾功能低下的患者中经肾消除的阿仑膦酸盐将减少。由此预计阿仑膦酸盐在肾功能低下患者骨中的蓄积可能会稍高。
对轻到中度肾功能不全(肌酐清除率为 35-60 ml/min)患者无需进行剂量调整。由于缺乏在肾功能衰竭患者中的应用经验，因此不推荐将阿仑膦酸钠维 D3片用于更加严重的肾功能不全患者(肌酐清除率 ＜ 35 ml/min)。
维生素 D3
肾功能不全患者产生活性 1,25-二羟维生素 D3代谢物的能力降低。
肝功能不全
阿仑膦酸钠
因为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整。
维生素 D3
维生素 D3在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不能够被充分地吸收。
病人特征
临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉给药 35 mg/kg 没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此，当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加(见[用法用量])。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2011-08-04
【修改日期】
2011-08-04
