【说明书修订日期】
核准日期：2018年02月12日
修改日期：2018年04月22日
左乙拉西坦片
Levetiracetam Tablets
Zuoyilaxitan Pian
本品的活性成份为左乙拉西坦，化学名称：(-)-(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
化学结构式：
分子式：C8H14N2O2
分子量：170.21
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。
1.0g
(1)给药途径：口服。需以适量的水吞服，服用不受进食影响。
(2)给药方法：成人(＞18岁)和青少年(12～17岁)体重≥50kg：起始治疗剂量为每次500mg(即半片)，每日2次。根据临床效果及耐受性，每日剂量可增加至每次1500mg(即1.5片)，每日2次。剂量的变化应每2～4周增加或减少500mg(即半片)/次，每日2次。
老年人(≥65岁)：根据肾功能状况，调整剂量(详见下文有关肾功能受损病人描述)。
4～11岁的儿童和青少年(12～17岁)体重≤50kg：起始治疗剂量10mg/kg，每日2次。根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日2次。剂量变化应以每2周增加或减少10mg/kg，每日2次。应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重≥50kg者，剂量和成人一致。
青少年和儿童推荐剂量：起始剂量10mg/kg，每日2次，最大剂量30mg/kg，每日2次。青少年和儿童推荐剂量见表1：
表1 青少年和儿童推荐剂量：
| 体重 | 起始剂量 | 最大剂量 |
| 15kg* | 150mg/次，每日2次 | 450mg/次，每日2次 |
| 20kg | 200mg/次，每日2次 | 600mg/次，每日2次 |
| 25kg | 250mg/次，每日2次 | 750mg/次，每日2次 |
| 50kg | 500mg/次，每日2次 | 1500mg/次，每日2次 |
* 注：20kg以下的儿童,为精确调整剂量,起始治疗应使用口服溶液。
婴儿和小于4岁的儿童患者：目前尚无相关的充足的资料。
肾功能受损患者：根据肾功能状况，按表2、表3中不同肌酐清除率(CLcr)ml/min(测出血清肌酐值按下述计算方法)调整日剂量。肌酐清除率(CLcr)通过检测血清中肌酐(mg/dl)值用下述公式获得：
CLcr根据人体体表面积BSA进行调整：
表2 成人肾功能损害患者的剂量调整
| 患者组 | 肌酐清除率(ml/min/1.73m2) | 剂量和服用次数 |
| 肾功能正常患者 | ＞80 | 每次500～1500mg，每日2次 |
| 肾功能轻度异常 | 50～79 | 每次500～1000mg，每日2次 |
| 肾功能中度异常 | 30～49 | 每次250～750mg，每日2次 |
| 肾功能严重异常 | ＜30 | 每次250～500mg，每日2次 |
| 正在进行透析的晚期肾病患者(1) | - | 500～1000mg，每日1次(2) |
(1)服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦750mg。
(2)透析后，推荐给予250～500mg附加剂量。
儿童肾功能损害患者应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。推荐的调整方法基于成人肾功能损害患者的研究。
肌酐清除率CLcr(ml/min/1.73m2)通过检测血清中肌酐(mg/dl)值估计，青少年和儿童患者的肌酐清除率可由下述公式获得：
ks＝0.55(13岁以下儿童和女性青少年)；ks＝0.7(男性青少年)
表3 儿童和体重低于50公斤青少年肾功能损害患者的剂量调整
| 患者组 | 肌酐清除率(ml/min/1.73m2) | 剂量和服用次数 |
| 肾功能正常患者 | ＞80 | 每次10～30mg/kg，每日2次 |
| 肾功能轻度异常 | 50～79 | 每次10～20mg/kg，每日2次 |
| 肾功能中度异常 | 30～49 | 每次5～15mg/kg，每日2次 |
| 肾功能严重异常 | ＜30 | 每次5～10mg/kg，每日2次 |
| 正在进行透析的晚期肾病患者 | - | 每次10～20mg/kg，每日1次(1)(2) |
(1)服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦15mg/kg。
(2)在透析后，推荐给予5～10mg/kg的追加剂量。
肝病患者：对于轻度和中度肝功能受损的病人，无需调整给药剂量。严重肝损的病人，根据肌酐清除率可能低估肾功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于70ml/min，日剂量应减半。
成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。
儿童临床研究(4～16岁)表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为55.4%和40.2%，药物组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0%)。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高(儿童38.6%，成人18.6%)外，总的安全性和成人相似。成人和儿童不良反应的风险具有可比性。
总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估每个系统的不良反应种类和发生频率，不良反应发生频率如下归类：很常见＞10%；常见1～10%；少见0.1～1%；罕见：0.01～0.1%；非常罕见＜0.01%，包括单独的报告病例。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。不良反应分类发生情况如下：
-全身反应和给药部位异常：很常见:衰弱/疲乏。
-神经系统异常:很常见:困倦；常见:健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤、平衡失调、注意力障碍、记忆力损害；未知：感觉异常。
-精神异常常见:易激动、抑郁、情绪不稳/心情波动、敌意/攻击、失眠、神经质/易激惹、人格改变、思维异常；未知:行为异常、易怒、焦虑、错乱、幻觉、精神异常、自杀、自杀未遂、自杀意念。
-消化道异常常见:腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐；未知：胰腺炎。
-肝胆管系统异常：未知：肝功能衰竭，肝炎，肝功能检测异常。
-代谢和营养异常：常见:食欲减退，体重增加；左乙拉西坦与托吡酯合用时，将提高发生厌食的风险。未知：体重减轻。
-耳及迷路系统异常：常见:眩晕。
-眼部异常：常见:复视、视物模糊。
-骨骼和结缔组织异常：常见：肌痛。
-外伤、中毒和服药过程中的并发症：常见:意外伤害。
-感染和传染：常见:感染、鼻咽炎。
-呼吸系统异常:常见:咳嗽增加。
-皮肤和皮下组织异常变化:常见:皮疹、湿疹、瘙痒；未知:中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合症、多形性红斑和脱发症。对于发生脱发症的患者，出现过停用左乙拉西坦后病情恢复的个别案例。
-血液系统和淋巴系统异常变化:常见:血小板减少；未知:白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少(在某些病例中发现了骨髓抑制)。
对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的患者禁用。
停药 根据当前的临床实践，如需停止服用本品,建议逐渐停药。(例如:成人和体重50kg或以上的青少年每隔2到4周,每次减少500mg,每日2次；体重＜50kg的儿童和青少年应每隔2周,每次减少应不超过10mg/kg,每日2次)。
临床研究中,一些患者对加用左乙拉西坦治疗有效应,可以停止原合并应用的抗癫痫药物(研究中共有69位患者其中的36位成人患者)。
肾功能不全 对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要剂量调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂量需参照【用法与用量】。
自杀 曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。
因此，应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者(及患者的护理人)应寻求医疗帮助。
儿科人群 在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。
尚未对1岁以下的婴儿患者进行全面的安全性及疗效的评价。既往的临床研究中，只观察了35名小于1岁的患者及13名小于6个月的患者。
在用于治疗成人及青少年特发性全面性癫痫时，左乙拉西坦并不影响失神发作的频率。
对驾驶和应用机器的影响 目前没有关于服药后对机器操纵能力和驾驶车辆的能力影响研究。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生困倦或者其他中枢神经系统症状。因而，对于这些需要服用药物的患者,不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操纵机械。
孕妇 目前没有孕妇服用本品的足够资料。动物试验证明该药有一定的生殖毒性。对于人类潜在的危险目前尚不明确。如非必要，孕妇或处于育龄但不避孕的妇女请勿应用左乙拉西坦。在合用其他抗癫痫药物时，怀孕期间的生理变化会影响左乙拉西坦浓度，曾有报道妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度降低。在妊娠晚期，左乙拉西坦浓度的降低更明显(最高可达至妊娠前基线浓度的60%)。应确保给予服用左乙拉西坦的孕妇适当的临床指导。突然停用抗癫痫药物治疗，可能使病情恶化，进而有害于孕妇和胎儿。
哺乳 动物试验表明左乙拉西坦可以从乳汁中排出，所以，不建议患者在服药期间同时哺乳。然而，若在哺乳期内必须服用左乙拉西坦治疗，则需慎重考虑该治疗的利益/风险与哺乳的重要性。
生殖 动物研究确认对动物的生育力无影响(见临床前安全数据)，但尚无临床研究资料提供是否对人类的生育力有影响。
见【用法用量】项。
见【用法用量】项。
其他抗癫痫药物 成人上市前临床研究表明服用本品并不影响其他已有的抗癫痫药物血药浓度(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮)；而且这些抗癫痫药的应用也不影响本品的药代动力学特性。
与成人相同，儿童服用左乙拉西坦(最大剂量至60mg/kg/日)时，并无具有临床意义的药物间相互作用。
对青少年和儿童癫痫患者(4～17岁)的回顾性评估证实左乙拉西坦的口服加用治疗不会影响合并应用的卡马西平和丙戊酸的稳态血药浓度。同样也有数据显示一些酶诱导型抗癫痫药会增加左乙拉西坦的清除率约22%，这个现象并不具有临床意义，而且患者的用药剂量无需调整。
丙磺舒 有报道显示，丙磺舒(肾小管分泌阻滞剂)500mg每日四次，可以抑制主要代谢物而非左乙拉西坦的肾脏清除。然而，左乙拉西坦主要代谢物的残留浓度很低。理论上，其他通过肾小管主动排泌的药物也可能减少该代谢物的肾脏清除。目前尚无关于左乙拉西坦对丙磺舒影响的研究，同时，左乙拉西坦对其他通过肾小管主动排泌的药物，如非甾体抗炎药、磺胺药、甲氨蝶呤的影响，也尚属未知。
口服避孕药和其他药代动力学相互作用 每日服用左乙拉西坦1000mg并不影响口服避孕药的药代动力学(炔雌醇、左炔诺孕酮)；患者的内分泌参数(促黄体生成激素、孕激素)并无改变。每日服用左乙拉西坦2000mg，并不影响地高辛和华法林药代动力学特性；凝血酶原时间无改变；与地高辛、口服避孕药或华法林的合并应用，并不影响左乙拉西坦的自身药代学特性。
抗酸剂 目前没有关于抗酸剂影响左乙拉西坦吸收的研究。
食物和酒精 进食不影响左乙拉西坦的吸收程度,但是会轻度降低其吸收速度。目前没有关于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。
症状:困倦，易激动，攻击性，意识水平下降，呼吸抑制及昏迷。
药物过量的处理 在急性药物过量后，应采取洗胃或催吐使胃排空。目前尚无左乙拉西坦的特异性解毒剂。应采取对症治疗，可包括血液透析。透析排除率:左乙拉西坦60%，主要代谢物74%。
药理作用
左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有及发行全身性发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。
体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲和力，如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、在摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。研究发现，大鼠脑组织中存在左乙拉西坦神经元结合位点，并且具有可饱和性和立体选择性；但该结合位点尚未得到鉴定，功能也不明确。
毒理研究
遗传毒性：左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座扑入动物细胞突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和主要人体代谢物(L057)Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。
生殖毒性：在剂量高达1800mg/kg/天[按mg/m2或暴露(AUC)推算相当于最高推荐剂量(MRHD)3000mg的6倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。
在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体质量剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为3600mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD的12倍)时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为≥600mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD的4倍)时，可见胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼异常发生率增加；在剂量1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的12倍)时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。
雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药，在剂量为≥350mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD)时，可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍)时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天，未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药，剂量至1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍)，未见对发育和母体的不良影响。
致癌性：大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的6倍)，未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240和960mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的2倍)，未见致癌性。但由于给药剂量较低，未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。
左乙拉西坦是高溶解度和高渗透性的化合物。药代动力学呈线性，个体内和个体间差异小。多次给药不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理周期变异。健康志愿者和患者的药代动力学数据具有可比性。
由于左乙拉西坦的吸收完全，呈线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦的进行血药浓度监测。
成人及儿童唾液和血药浓度有显著的相关性(服用本品片剂后或口服溶液制剂4小时后，唾液/血浆药物浓度比是1到1.7)。
成人和青少年
吸收 左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近100%。给药1.3小时后，血药浓度达峰，如果每日给药2次，2天后达到稳态浓度。单剂量1000mg或1000mg每日两次，峰浓度为31和43μg/ml。吸收程度与剂量无关，且不受进食影响。
分布 目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(结合率＜10%)。分布容积为0.5～0.7L/kg，接近人体总水量。
生物转化 左乙拉西坦在人体内代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶水解(给药剂量的24%)。主要代谢产物UCBL057，并不经由肝细胞色素P450同工酶途径。体内许多组织，包括血细胞均存在乙酰胺基团水解物。代谢产物UCBL057无药理活性。
两个次要代谢途径也已经确定，一个是吡咯烷酮环的羟基化(占给药剂量的1.6%),另一个是吡咯烷酮环的开环(占给药剂量的0.9%)。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6%。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。
体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝细胞色素P450同工酶(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1和1A2)、葡萄糖醛转移酶(UGT1A6和UGT1A1)和环氧化物羟基酶的活性。此外，体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。对于培养的人体肝细胞，左乙拉西坦对CYP1A2,SULTIEI或UGT1A1无影响或只有微小影响。左乙拉西坦能轻微的产生CYP2B6和CYP3A4酶诱导作用。体外研究和体内口服避孕药、地高辛及华法林交互作用研究表明未有预期的体内显著的酶诱导出现。由此得出，左乙拉西坦对其他物质无交互作用。反之亦然
消除 成人血浆半衰期:7±1小时，不受因给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为0.96ml/min/kg。
药物主要经尿液排泄，约为给药剂量的95%(大约93%在48小时内排泄)。经粪便排泄的药物仅占0.3%。
在开始给药的48小时内，左乙拉西坦及其主要代谢产物的累计尿排泄率分别为给药剂量的66%和24%。
左乙拉西坦和UCBL057的肾脏清除率分别为0.6和4.2ml/min/kg，这表明左乙拉西坦为肾小球滤过排泄，伴有肾小管重吸收，而其主要代谢产物则为肾小管主动排泌伴肾小球滤过排泄。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。
老年患者 老年患者的左乙拉西坦半衰期大约延长40%(10～11小时)。这与其肾脏功能下降有关。
儿童(4到12岁) 癫痫患儿(6～12岁)左乙拉西坦单剂量给药(20mg/kg)的血浆半衰期为6.0小时。其表观清除率(体重校正后)约比成人患者高30%。
儿童(4～12岁)重复口服给药(20～60mg/kg/日)后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.5～1小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积随剂量成比例线性增加。清除半衰期为5小时，表观清除率约为1.1ml/min/kg。
婴儿和幼儿(1个月到4岁) 单剂量给予10%口服溶液量(20mg/kg)后,儿童患者(1个月到4岁)吸收迅速。给药1小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期(5.3小时)短于成人(7.2小时)，婴幼儿的表观体内清除率(1.5ml/min/kg)快于成人(0.96ml/min/kg)。主要代谢产物UCBL057量,儿童低于成人。
肾功能损害患者 在肾功能损害患者，左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此，中度或者重度肾功能损害的患者建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。对于晚期肾病无尿的成年患者，透析间期和透析期的左乙拉西坦血浆半衰期分别为25和3.1小时。
在4小时的透析过程中，左乙拉西坦的消除比例为51%。
肝功能损害患者 在轻、中轻度肝功能损害的患者中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。在大部分严重肝功能损害患者，左乙拉西坦的清除率减少超过50%，其原因为伴随肾功能损害。
密封，干燥处保存。
铝塑泡罩包装，1.0g×10片/板×1板/盒；1.0g×10片/板×2板/盒；1.0g×10片/板×3板/盒。
24个月
YBH05202018
国药准字H20184031
企业名称：浙江京新药业股份有限公司ZHEJIANG JINGXIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
